第五节 妊娠期、哺乳期妇女的合理用药及处方审核要点
妊娠期、哺乳期是女性一生中较为特殊的一段时期，这一时期的药物治疗关系到母亲和胎儿/婴儿两个生命机体，因此应充分考虑妊娠期、哺乳期妇女的药动学特点，在了解药物的药理、毒理性质的基础上，结合母亲的孕周等个体情况，正确选择对胚胎/胎儿和新生儿损害较小，而又对妊娠期、哺乳期妇女所患疾病最有效的药物，制订正确的给药方案。本章主要讲述妊娠期、哺乳期妇女的药物代谢特点，常见疾病用药的风险评估与选择（如感染性疾病、感冒、阴道炎、高血压、糖尿病、乙肝、癫痫、甲状腺疾病、过敏性疾病等），为妊娠期、哺乳期妇女合理用药提供参考。
一、妊娠期妇女合理用药
由于胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，妊娠期药物的吸收、分布、代谢及排泄过程均有不同程度的改变。
（一）妊娠期妇女药动学特点
1.吸收
妊娠时胃酸分泌减少，而黏液分泌量增加，导致胃内pH上升，影响弱酸弱碱性药物的解离，从而影响吸收。此外，妊娠期血浆孕激素水平升高，引起肠蠕动能力下降，使胃排空时间延长，导致口服药物吸收减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。
2.分布
妊娠期妇女血容量增加35%～50%，药物分布容积明显增加，许多药物的峰浓度及稳态浓度降低。妊娠期血浆蛋白浓度降低，并且很多蛋白结合部位被内源性皮质激素和胎盘激素所占据，使游离型药物比例增加，药效增强。
3.代谢
妊娠期雌激素和孕酮分泌增加，多数药物代谢过程（如苯妥英钠）加快，少数药物从胆汁排出及肝脏清除减慢（如茶碱及咖啡因）。
4.排泄
妊娠期由于心排血量增加，肾血流量增加25%～50%，肾小球滤过率增加约50%，肌酐清除率相应增加。因此妊娠期通过肾小球滤过进行排泄的药物，排泄速度明显加快。妊娠高血压的孕妇因肾功能受影响，药物排泄减慢减少，易在体内蓄积。
（二）药物通过胎盘的影响因素
药物进入胎儿体内的速度和程度，既决定于药物的理化性质，也与胎盘的结构、功能及药物在孕妇体内的分布有关。
1.胎盘因素
约在受精后第3周末，胎盘循环开始建立并逐步完善，随着孕周增加，胎儿血管与绒毛膜间隙组织的厚度也越来越薄，有利于药物通过胎盘到达胎儿。母亲子宫收缩时，胎盘的血流量减少，药物通过胎盘进入胎儿血液循环的量亦减少。
胎盘含有某些药物代谢酶，如胎盘分泌的糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型（11β-HSD2）通过控制母体糖皮质激素进入胎儿的量，调节胎儿的生长发育。泼尼松、泼尼松龙大部分可被11β-HSD2代谢灭活，地塞米松、倍他米松因结构9α位氟化，很难被11β-HSD2降解转化。因此，治疗母亲疾病，通常选择泼尼松、泼尼松龙；胎膜早破等原因导致早产，促胎肺成熟则选择易于透过胎盘的地塞米松、倍他米松等。
2.药物理化性质
（1）药物的脂溶性和解离度：
弱酸或弱碱性药物解离程度与体内环境的pH有关，只有脂溶性较大的非离子状态部分才能通过胎盘。
（2）药物分子的大小：
小分子量药物比大分子量的扩散速度快。小分子量（＜500Da）的药物容易通过胎盘，大分子量（＞1 000Da）的药物几乎不能通过胎盘。
（3）药物与蛋白的结合力：
通过胎盘的药量与药物的蛋白结合力成反比，药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。
（三）药物对妊娠期不同阶段胎儿的影响
药物对胎儿的影响与用药时的胎龄密切相关，最严重的药物毒性是影响胚胎分化和发育，导致胎儿畸形和功能障碍。
1.着床前期
着床前期指受精后2周内。此时受精卵与母体组织尚未直接接触，还在输卵管腔或宫腔分泌液中，母亲用药对其影响不大。药物对囊胚的影响，表现为“全”或“无”，如药物对囊胚的毒性极强，导致极早期流产，即“全”；如只有部分细胞受损，补偿机制可使胚胎继续发育而不发生后遗问题，即“无”。
2.致畸敏感期
受精后3～8周，是胚胎、胎儿各器官高度分化、迅速发育、不断形成的阶段。是药物的致畸敏感期，此时孕妇用药，其毒性可影响胚胎、胎儿组织细胞的正常分化，任何部位的细胞受到药物毒性的影响，都有可能导致畸形。
3.受精后9周至分娩
胎儿的各器官已基本分化完成，药物致畸作用明显减弱，但对于尚未分化完全的器官，如生殖系统，某些药物还可能对其产生影响，使胎儿发育迟缓或造成某些功能缺陷；神经系统因在整个妊娠期间持续分化发育，药物对神经系统的影响一直存在。
4.分娩期
在分娩过程中需要用药时，应注意药物对胎儿的影响。如产程中镇痛，不宜选用呼吸抑制作用强的阿片及吗啡类镇痛药。
（四）药物妊娠危险性分级
1979年，美国食品药品管理局（FDA）根据动物实验和临床用药经验中药物对胎儿致畸的影响，建立了妊娠期用药ABCDX分类法则，协助医师权衡利弊，为孕妇提供较安全的药物处方。但该分类系统未能有效地传递妊娠期、哺乳期及备孕期男女的用药风险，2014年12月3日，FDA发布了“妊娠和哺乳标签规则”，于2015年6月30日正式生效。新规则要求说明书中提供妊娠期、哺乳期妇女药物风险及获益的详细相关信息，并及时更新。妊娠期小节部分需包括“风险概述”“临床考量”“数据支持”，同时增加备孕期男性与女性的生殖潜能，包括怀孕检查的必要性、避孕建议以及与药物有关的不育症信息。
（五）妊娠期间用药原则
一般来说，妊娠期用药原则：
1.必须有明确指征，并在医师指导下用药。
2.最小有效剂量和最短有效疗程。
3.尽可能使用一种药物，避免联合用药。
4.尽可能使用疗效肯定的老药，避免使用对胎儿尚无定论的新药。
5.如妊娠早期病情允许，尽量推迟到妊娠中、晚期再用药。
6.如病情需要，在妊娠早期不得不使用对胚胎/胎儿有害的致畸药物，应与患者充分沟通，必要时终止妊娠。
（六）妊娠期常见疾病及其用药
1.妊娠期抗感染
妊娠期使用抗感染药物，应充分权衡疾病本身对母体/胎儿的风险与抗菌药物使用后的获益及对胎儿的风险。通常认为β-内酰胺类、大环内酯类等孕期使用较安全。但对于氨苄西林和阿莫西林，Drugs in Pregnancy and Lactation推荐：妊娠第1与第3阶段有风险。有证据表明在器官分化阶段暴露于这两种抗生素，唇腭裂风险增高，但绝对风险仍然很低；而阿莫西林克拉维酸钾，在围早产期使用可能与新生儿小肠结肠炎有关。体外研究表明头孢曲松可取代胆红素与白蛋白的结合，导致游离胆红素增高，在围生期应谨慎使用，以防止新生儿核黄疸的发生。克拉霉素动物繁殖数据显示高风险，现有的人类怀孕资料表明风险较低，但也要尽量避免使用。呋喃妥因在孕早期使用，可能引起胎儿畸形率增加，晚期使用，可能导致新生儿溶血，因此避免头三个月和足月使用，对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏者禁用。复方磺胺甲
唑早期使用可能引起先天性畸形，孕晚期使用有核黄疸风险，因此孕早期及孕32周后避免使用。磷霉素药品说明书妊娠期禁用，目前证据表明总体风险较低。氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类孕期避免使用。
2.妊娠期感冒
发热针对性治疗：退热药物选择时，尽可能选择单方制剂。针对发热，可以选用对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚间断使用是目前妊娠期较安全的退热药。但长期使用，增加儿童哮喘风险；8～14周规律使用该药，有增加隐睾病的风险报道。妊娠早期非选择性非甾体抗炎药（NSAIDS）可轻微增加流产和胎儿畸形风险。
抗流感病毒：现有的风险-收益数据表明，怀疑或确诊流感的孕妇应接受抗病毒治疗，目前首选口服奥司他韦，怀孕前3个月也可以服用，治疗持续时间为5天。
3.妊娠期高血压
常用口服降压药物有拉贝洛尔、硝苯地平或硝苯地平缓释片等。
拉贝洛尔为α、β受体拮抗剂，降血压但不影响肾及胎盘血流量，对抗血小板凝集，促进胎肺成熟。硝苯地平为钙通道阻滞剂，解除外周血管痉挛，全身血管扩张，血压下降快，可引起心悸、头痛，与硫酸镁有协同作用，使用中注意血压变化。硝苯地平缓释片，因剂量不易调整，次推荐。
4.妊娠合并阴道炎
细菌性阴道炎，推荐局部用药，如硝呋太尔制霉菌素阴道制剂。
滴虫阴道炎的治疗，首选甲硝唑2g，顿服。甲硝唑易透过胎盘，胎盘内的药物浓度与母体血浆浓度相似，在妊娠期的使用存在争议。甲硝唑不同厂家说明书建议不一致，大多为妊娠期、哺乳期妇女禁用；马丁代尔大药典对妊娠早期三个月应用甲硝唑的结果进行荟萃分析，没有得出出生缺陷风险增加的结论；Drugs in Pregnancy and Lactation建议：人类资料提示低风险。建议临床孕早期禁用，中晚期使用须权衡利弊，并取得患者知情同意，避免医患纠纷。
真菌性阴道炎，局部用药：克霉唑阴道制剂，阴道给药后进行的药动学研究显示仅有少量的克霉唑能被吸收；两性霉素B阴道泡腾片，因分子量大，蛋白结合率高，局部用药胎儿暴露量较小。口服用药：目前的研究认为，氟康唑呈剂量依赖性致畸。孕早期长时间、大剂量服用氟康唑（＞300mg/d）可能与一些罕见、显著的出生缺陷有关，建议在整个妊娠期间都避免长时间、大剂量使用，治疗阴道念珠菌病，低剂量（150mg）单次服用氟康唑并不存在这一风险。
5.妊娠期糖尿病
妊娠期糖尿病首选胰岛素治疗，二甲双胍为二线用药。Drugs in Pregnancy and Lactation提示二甲双胍妊娠期使用呈低风险，但不能排除。妊娠期使用二甲双胍，需充分权衡利弊后使用，且要知情告知患者。
6.妊娠合并乙肝
尽管没有任一药物批准用于妊娠期，但目前越来越多的证据表明替诺福韦酯、拉米夫定、替比夫定在妊娠期使用较安全。
7.妊娠期抗合并癫痫
目前研究总体认为托吡酯、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等致畸率较高；拉莫三嗪、左乙拉西坦等致畸率相对较低。从兼顾胎儿致畸风险和有效控制癫痫发作两方面考虑，左乙拉西坦是首选药物。在妊娠前一个月和早期妊娠阶段，口服5mg/d大剂量叶酸，可在一定程度上降低胎儿发生先天畸形的风险。
8.妊娠合并过敏性疾病
妊娠期过敏性疾病包括鼻炎、荨麻疹、哮喘、血管性水肿及特应性皮炎等，可通过吸入用糖皮质激素或口服糖皮质激素、抗组胺药等进行抗过敏治疗。吸入用布地奈德、倍氯米松制剂妊娠期使用较安全；如孕期需要口服抗组胺药，首选第一代氯苯那敏，第二代氯雷他定、西替利嗪可作为替代用药。全身用糖皮质激素应慎用，早期应用会增加胎儿唇裂和腭裂的发生率。口服糖皮质激素的孕妇，先兆子痫、早产和低体重儿的发生率增加，且低出生体重与糖皮质激素有显著剂量-效应趋势。特殊情况下临床医师可根据患者情况权衡利弊使用，例如免疫性疾病导致的复发性流产等。
9.妊娠合并甲状腺疾病
妊娠期抗甲状腺药物包括丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI），两者均可以通过胎盘和乳汁，目前的研究认为MMI致畸风险和致畸严重程度高于PTU，但PTU发生严重不良反应（肝衰竭）的风险高于MMI。建议怀孕之前改为PTU，中晚期改为MMI。妊娠期合并甲状腺功能亢进宜单药治疗，禁忌使用抗甲状腺药物与甲状腺激素联合治疗。妊娠期合并甲状腺功能减退首选左甲状腺素（LT4）治疗，目前为止没有报道本品会对胎儿或婴儿产生危害，妊娠期、哺乳期特别注意继续使用。
二、哺乳期妇女合理用药
新生儿出生后第1周内，母乳含有免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及干扰素等其他活性物质，有利于新生儿胃肠道植入益生菌群。母乳含有的各种生长因子、细胞因子和促胃液素促进了婴儿胃肠道保护屏障的发育及胎粪清除。此外，母乳可促进神经认知功能发育，增强免疫功能，减少感染性疾病的发生。许多母亲在哺乳期服用药物，因担心药物影响中断哺乳，事实上多数药物的转运量都相当低，进入到乳汁中的剂量不足以对哺乳婴儿产生危害。
（一）药物的乳汁转运和影响因素
1.药物的乳汁转运
药物进入乳汁主要通过扩散作用。产后72小时内，小泡细胞的间隙较大，药物及多种免疫球蛋白、活性细胞等更容易进入乳汁。因此初乳尤为珍贵，产后初期每日泌乳量30～100ml，药物转运的绝对量较少。
2.药物乳汁转运的影响因素
药物在乳汁中的分布受药物的理化性质和母亲血药浓度的影响。脂溶性高、分子量小、解离度低、蛋白结合率低的药物易进入乳汁。一般容易穿透血脑屏障进入脑组织的药物在乳汁中分泌较高；分子量小于500Da的药物容易转运至母乳，而分子量小于200Da的药物，乳汁中的浓度接近血药浓度；因乳汁的pH低于血浆，弱碱性药物（如巴比妥类）更易透过乳汁，解离常数（pKa）越大，乳汁/血浆药物浓度比值较高。绝大多数的药物是从母亲血浆被动扩散到乳汁，母亲的血药浓度是决定乳汁药物浓度的最重要因素，哺乳期应尽可能选用半衰期短的药物，可快速地从母亲血浆中清除，相应的婴儿暴露量也低。
（二）婴儿的药动学特点
新生儿的生理、生化和酶的活性与成人有很大的差异，所以药物在新生儿体内的吸收、分布、代谢和排泄方面，均具有显著的特殊性。
1.吸收
由于蛋白水解酶、胃酸等的影响，部分药物在胃肠道内易被破坏，口服生物利用度低，如氨基糖苷类、万古霉素、吗啡、镁盐和大分子蛋白、肽类药物（如肝素和胰岛素）。虽然难以吸收，哺乳时应注意观察婴儿的胃肠道反应（如腹泻）。
2.分布
新生儿、婴幼儿体液含量大，脂肪含量低，从而影响药物分布。新生儿血浆蛋白结合率较低，对阿司匹林和地西泮等药物较敏感；另外有些药物，如磺胺类可与胆红素竞争结合血浆蛋白结合位点，使游离胆红素升高，引发核黄疸，因此哺乳期母亲避免使用磺胺类药物。
3.代谢
新生儿药物代谢酶发育不足，多数药物的代谢率降低，半衰期延长，容易引起药物蓄积，毒性增加。
4.排泄
新生儿肾功能发育不全，消除药物能力较差，尿pH较低，弱酸性药物排泄慢。新生儿肾小管分泌和重吸收的作用也较成人低。因此经肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等，和经肾小管分泌的药物，如青霉素等，在新生儿体内的半衰期明显延长。
（三）哺乳期用药风险评估
在使用前应综合评估婴儿状态和药物风险。
1.婴儿状态的评估
询问有关婴儿的信息（婴儿的年龄、发育情况和稳定性）。了解该药物儿童批准用药情况：如果药物适用人群包含婴儿或儿童，且有较长期安全性，一般来说危险比较小。
2.理论婴儿剂量（theoretic infant dose，TID）
TID［μg/（kg·d）］是对婴儿可能从乳汁中摄取的最大药物剂量的一种估算值，如只有乳汁的峰值水平（Cmax）数据，则以此估算的TID值为最大转运剂量，大多数情况下婴儿获得的实际剂量更低。
3.相对婴儿剂量（relative infant dose，RID）
RID是婴儿从乳汁获得剂量与哺乳期妇女药物剂量的比值，是评估哺乳期用药风险常用指标之一。一般来说RID＜10%在哺乳期是安全的，大多数药物的RID＜1%。
4.母亲乳汁与血浆的药物浓度比值（milk/plasma ratio，M/P）
M/P＞1～5，提示乳汁中的药物水平高；M/P＜1，反映仅有少量药物转运至乳汁。在多数情况下，药物进入乳汁最重要的决定因素是母亲的血浆药物水平，即使M/P比值高而母亲血浆水平低，药物转运至乳汁的量仍很少。
5.Hale博士哺乳危险性等级
“L”分级是美国儿科学教授Thomas W.Hale提出的哺乳期药物危险分级系统。Hale教授通过总结所有有临床应用数据的药物，包括其理化性质、代谢动力学参数，并利用TID、RID和M/P等参数，归纳了数千种药物在哺乳期使用的危险分级。按其危险性分为L1～L5五个等级，认为L1级最安全，L2级较安全，L3级中等安全，L4级为可能为危险，L5级为禁忌。尽量选择L1和L2的药物，使用时一般不需要停止哺乳，但要注意药物的说明书中哺乳期用药注意及警告事项。
（四）哺乳期用药的原则
哺乳期用药时，哺乳时间应避开血药浓度高峰期，为减少乳汁中的药物浓度，选择半衰期较短的药物（＜3小时）。如果母亲所用药物对孩子影响较大，则应暂时停止哺乳，实行人工喂养。一般5～6个半衰期后绝大部分药物可从体内清除，可以恢复哺乳。
哺乳期用药原则：
1.必须有明确指征，并在医师指导下用药。
2.采用最小有效剂量和最短有效疗程。
3.尽可能使用一种药物，避免联合用药。
4.尽可能使用疗效肯定的老药，避免使用对婴儿尚无定论的新药，并结合儿科用药批准情况。
5.选用药物代谢动力学特点比较清楚、半衰期短、蛋白结合率高、口服生物利用度低或分子量高的药物。
6.尽可能避免使用可以改变乳汁分泌的药物。
（五）哺乳期常用药物的安全性
1.抗感染药物
氟喹诺酮类、四环素类、磺胺类较易进入乳汁，哺乳期应避免使用。大多数β-内酰胺类抗感染药物为弱酸性，不易进入乳汁，虽然在乳汁中浓度较低，但有引起过敏反应的可能，用药期间哺乳需严密观察婴儿反应。
2.感冒退热药
布洛芬、对乙酰氨基酚是哺乳期常用的较安全的解热镇痛药，但缓释制剂不推荐（如布洛芬缓释胶囊）。
3.降糖药
胰岛素属于大分子肽链，很少转运到乳汁，此外胰岛素会在胃肠道被破坏，生物利用度低，即使母乳中存在微量胰岛素，也不会导致婴儿发生低血糖；二甲双胍哺乳期分级L1，M/P比值约为0.35，RID平均为0.28%，有限的研究数据表明二甲双胍用于哺乳期母亲安全有效，但对于肾功能不全的婴儿，应谨慎哺乳。
4.甲状腺疾病用药
哺乳期甲状腺功能低下服用左甲状腺素钠，可以继续哺乳。哺乳期甲状腺亢进妇女服用中等剂量的PTU（＜300mg/d）或MMI（20～30mg/d）都是安全的。考虑PTU严重肝毒性，哺乳期推荐首选MMI，PTU为二线治疗药物。为减少婴儿的药物暴露量，抗甲状腺药物应分次在母乳喂养后服用。
碘化物（如131I）或碘的任何离子形式，都可能在乳汁中浓缩，影响婴幼儿的甲状腺系统发育，应避免使用。
5.抗过敏药
英国过敏和临床免疫学会建议，如果在母乳喂养期间需要使用抗组胺药，首选氯雷他定和西替利嗪，氯苯那敏可能引起婴儿嗜睡和喂养困难。
6.糖皮质激素
大多数糖皮质激素均可少量分泌进入乳汁，哺乳期妇女应用小剂量（泼尼松，≤7.5mg/d）的糖皮质激素对婴儿一般无明显不良影响，但中等剂量（泼尼松，7.5～30mg/d）、长期治疗可能影响婴儿生长发育。目前尚无资料表明多大剂量会引起不良反应，母亲用药后最好等至少4小时后再哺乳，以减少婴儿的摄入量。
7.麻醉性镇痛药
吗啡和双氢吗啡的口服生物利用度较差，美国儿科学会认为哺乳期母亲适宜选择。芬太尼使用2小时后母乳中的含量极低，同时芬太尼的口服生物利用度很低，母乳喂养对婴儿的影响较小。
三、妊娠期、哺乳期妇女用药处方审核要点及案例
《处方审核规范》强调对处方要进行适宜性审核，因此，在处方审核过程中，我们要结合患者的孕周或哺乳情况，审核处方/医嘱的合理性。首先根据患者病史与诊断，审核是否有适应证用药；其次审核药物品种、剂量、给药途径、联合应用等是否适宜，参照药品说明书、权威工具书等，判断有无妊娠期、哺乳期用药禁忌，是否为同类药物中妊娠期、哺乳期用药的优选品种，对于超说明书用药有无备案使用。同时处方审核中注意鉴别一些含有利巴韦林、氨基比林等成分的复方制剂，避免使用；尽量不使用长效、缓控释制剂；关注药物辅料是否含有乙醇等妊娠期、哺乳期禁忌成分（如一些中药酊剂、搽剂、浸膏等）。
案例
基本信息
患者×××，女，32岁，孕8周。
诊断
孕8周，免疫性疾病，复发性流产，阴道炎。
门诊处方
醋酸地塞米松片0.75g×60片 1片 每天2次口服。
硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊6粒/盒 1粒 每晚1次用于阴道。
处方审核流程
1.适应证
患者有免疫性疾病、复发性流产，有使用糖皮质激素适应证，但具体药物选择不当。患者阴道炎，有使用硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊的适应证。
2.禁忌证
地塞米松为长效糖皮质激素，很难被胎盘分泌的11β-HSD2降解转化，胎儿暴露量较大，不宜选择用于治疗母亲疾病。
3.评估用药方案合理性
2016年的《复发性流产诊治的专家共识》，建议对抗核抗体阳性的复发性流产患者采用肾上腺皮质激素治疗，首选泼尼松10～20mg/d。泼尼松、泼尼松龙大部分可被11β-HSD2代谢灭活，胎儿暴露量较少。
该患者孕8周，治疗母亲疾病，选用地塞米松不合适，建议医师修改处方。
（肖昌钱 杨巨飞 马葵芬 阳 平 汪凤梅 方 罗）