第四节 肝功能不全患者的合理用药及处方审核要点
肝功能不全是指各种导致肝损伤因素使肝实质细胞及肝组织正常结构长期、反复地遭受破坏，最终严重影响肝脏的各种生理功能，导致肝脏的物质代谢、胆汁合成与分泌、解毒及免疫功能的障碍。肝功能不全可能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，进而影响药物的疗效，甚至引起不良反应。因此，肝功能不全患者用药时需谨慎，必要时需通过调整药物剂量或换用药物达到应有的疗效。
肝脏的生理功能复杂，目前尚无用于评价肝脏消除药物能力并作为药物剂量调整依据的内源性指标。药品说明书多用Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分来评价肝脏的受损程度，并以此为依据调节药物剂量。但多数药品说明书在提及肝功能受损时剂量调整的信息有限。虽然国内外对肝功能不全时的合理用药进行了一些研究和介绍，但这些研究大多基于肝功能不全对药动学和药效学的影响，缺乏具体调节药物剂量的介绍。因此本章节在概述肝功能不全患者药动学的基础上，概述肝功能不全时需调整剂量的药物的特征，系统 归纳剂量调整方法，为肝功能不全患者调整药物剂量及临床用药处方审核提供参考。
一、肝功能不全患者药动学特点
健康人经胃肠道给药途径摄入药物后，口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管后进入肝门静脉，此时药物浓度较高，进入肝脏后代谢灭活，再进入血液循环。经过吸收入血的药物，一般都会通过血液循环被转运到身体的不同部位，进入不同组织、器官的细胞间液或细胞内液中去，进入体内的药物在肝脏中经药物代谢后，最后通过肾脏和粪便排泄出体外。
相比慢性活动性肝炎、原发或继发性肝癌及肝脾性血吸虫病等，肝硬化对药动学的影响较大。肝硬化是一个弥漫性纤维化的过程，肝脏的正常结构将转变为异常结节，使得通过肝脏的血流下降，随着肝硬化的进展，不可避免地导致食管静脉曲张、水肿、腹水及肝实质的损害等，从而导致药物的吸收、分布、代谢和排泄都会发生一系列改变，进而直接影响药物的药动学改变。
（一）吸收
肝硬化时，可能伴随胃肠道受损，所有经胃肠道吸收的药物在进入体循环之前会经代谢酶和胆汁排泄运输系统代谢。肝脏提取率较高的口服药物由于肝脏首过效应使得口服生物利用度增高。
（二）分布
慢性肝病时，白蛋白和α1-酸糖蛋白合成减少，可能还伴有蛋白变性，导致药物和蛋白结合减少，一些内源性物质如胆红素会干扰血浆蛋白和药物的结合，这都可能导致游离药物的血药浓度增高。血浆蛋白结合的药物减少，使得某些药物的分布容积变大。此外，肝硬化患者由于存在腹水，使得亲水性药物的表观分布容积变大。白蛋白合成的减少，将导致药物与血浆蛋白结合下降，血药浓度上升。肝外胆道受损时，胆汁酸、胆红素和其他有机阴离子分泌受阻。胆小管及其细胞骨架膜发生改变，细胞旁通路渗透性增加，微管膜转运蛋白活性发生改变，从而使得药物及其代谢产物经胆汁分泌减少。肝硬化时，血管血流动力学的改变可能会导致肝肾综合征，从而使得肾功能受损药物排泄减少。
（三）代谢
肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏的内在清除率取决于代谢酶和微管转运蛋白的活性。慢性肝病时，肝细胞数量的下降或肝酶活性的下降会导致药物代谢能力受损。此外，由于肝脏的灌注下降等原因导致缺氧，这对CYP450酶活性的影响较Ⅱ相结合酶更大。Frye等人研究了肝硬化时CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1四种酶的活性变化，发现酶活性的改变并不一致。早期肝脏疾病时，CYP2C19的活性下降最多，而其他3种酶的活性并未受较大改变。随着肝脏疾病的进展，酶的活性各有下降，但下降程度均不同，CYP2E1活性只有到了失代偿期的终末期肝病阶段才会显著下降。酶活性改变程度的不同也会影响药物的代谢程度不同。
胆总管结石、硬化性胆管炎或胆道胰腺系统来源的肿瘤可能阻碍胆汁流动，造成肝外胆汁淤积。胆汁形成或分泌的减少会导致经胆汁排泄的药物清除率下降，如氨苄西林、哌拉西林、某些头孢菌素、克林霉素和环丙沙星在胆道梗阻患者胆汁中的分泌明显下降，因此，主要通过肝脏代谢排泄的药物在胆汁淤积患者中可能需要剂量调整。
（四）排泄
终末期肝脏疾病通常伴有肾功能损害，严重肝病时常伴有肌肉质量下降和肌酸的代谢受损，通过肌酐来计算肌酐清除率通常是不准的，即使是测定的肌酐清除率也会高估真实的肾小球滤过率。对于终末期慢性肝病患者，不仅要考虑经肝脏清除的药物需进行剂量调整，还需考虑经肾脏排泄的药物也需进行剂量调整。
二、肝功能不全时药物剂量调整策略
肝功能不全时应尽量选择原型经肾脏排泄的药物。肝功能不全患者在使用下述特点的药物时需考虑调整剂量：具有中度或高蛋白结合率；肝提取率高；主要经肝脏代谢或经肝脏转化为有药理活性的药物发挥作用；主要经胆汁排泄；治疗窗窄。对于肝功能受损患者，尚无内源性生物标记物可以定量预测肝脏疾病对药物在体内生物转换及清除力的影响。CTP评分是目前临床使用最广泛的肝功能不全分级系统，CTP评分虽然可以表明肝脏受损程度，但不能特异性定量肝脏代谢药物的能力。
若必须选择受肝功能不全影响的药物，需参考药品说明书、国内外经典权威的药学著作及相关药动学文献调整药物剂量。但目前大多药品说明书在肝功能损害时药物剂量调整信息有限，即使有也多为“禁用”或“慎用”。在药品说明书和临床研究资料缺乏肝功能不全剂量调整信息的情况下，还可根据药物肝提取率、血浆蛋白结合率等特性来调节药物剂量。
（一）根据药品说明书信息调整剂量
CTP评分是临床广泛使用的肝功能不全分级系统，以腹水、肝性脑病、凝血酶原时间、血清胆红素和血清白蛋白等5项指标为依据，见表3-2。按照CTP评分由小到大将患者分为3个等级：CTP评分为5～6分A级，7～9分为B级，≥10分为C级。表3-3为根据CTP评分列举的部分药物剂量调整信息。
表3-2 Child-Turcotte-Pugh评分系统
除了根据CTP评分，部分药品说明书还列举了根据生化检验指标来调整药物剂量。例如来氟米特，谷丙转氨酶（GPT）升高在正常值的2倍以内，继续观察；升高在正常值的2～3倍，减半量服用，继续观察；超过正常值3倍，应停药观察。伊马替尼，胆红素升高＞正常值上限3倍或转氨酶升高＞正常值上限5倍，应停药。伊立替康则根据血清总胆红素浓度和血清GPT/谷草转氨酶（GOT）比值，推荐了起始剂量。莫西沙星由于缺乏患有肝功能严重损伤的患者和转氨酶升高大于5倍正常值上限的患者使用莫西沙星的临床数据，该药禁止在这类患者中使用。
表3-3 部分根据CTP评分调整剂量的药物
注：NA，不需调整。
（二）根据药动学参数调整剂量
药物从体内的清除主要依靠肝脏和肾脏两条途径，药物的肝脏清除率ClH与肝脏的血流量QH和肝提取率 EH相关。可表示为ClH=QH×EH。其中肝脏清除率（ClH）是指单位时间内有多少量（ml）血浆所含的药物被肝脏所清除。可以用公式ClH=QH×EH=（QH×fp×Clint）/（QH+fp×Clint）表示。QH指的是肝脏的血流速度，EH指的是肝脏提取率，fp指的是血液中游离的药物，Clint指的是肝脏内药酶对药物的清除能力。Pena等人根据药物的肝脏提取率EH将药物分为3类：提取率较高的药物（EH＞0.7）、提取率中等的药物（0.3＜EH＜0.7）及提取率较低的药物（EH＜0.3）。对于肝脏提取率较高的药物，它的清除率取决于血流速度，肝功能不全时，血流速度的下降导致其清除率下降，且口服后首过效应非常显著。对于肝脏提取率较低、血浆蛋白结合率较高的药物，清除率取决于肝细胞数量、肝药酶活性和血浆蛋白结合率。肝功能不全时，游离药物的浓度变化大，药物的剂量取决于游离药物的浓度。对于肝脏提取率较低、血浆蛋白结合率较低的药物，除了肝细胞数量、肝药酶活性和血浆蛋白结合率，清除率还受升高的胆红素水平的影响，肝脏的清除率总体表现为下降。具体见表3-4。
表3-4 肝功能不全患者基于药动学参数的剂量调整方法推荐
注：EH，肝脏提取率；FD，负荷剂量；MD，维持剂量；Clint，肝内在清除率；fu，游离药物比例。
三、药物性肝损伤时的合理用药
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。
已知全球有1100多种上市药物具有潜在的肝毒性，常见的包括非甾体抗炎药、抗感染药物（含抗结核药）、抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物及一些保健品等。
（一）DILI严重程度分级
目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1～5级。结合我国肝衰竭指南，可将分级修正为0～5级，见表3-5。
表3-5 药物性肝损伤严重程度分级
续表
（二）DILI的诊断评估方案
目前，DILI的诊断评估方案主要为Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM），RUCAM是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果关系相关性分为5级。极可能：＞8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。
（三）DILI的治疗
治疗的基本原则包括：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
1.停药
及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。根据美国食品药品管理局于2013年制定的药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：①血清GPT或GOT＞8ULN；②GPT或GOT＞5ULN，持续2周；③GPT或GOT＞3ULN，且TBiL＞2ULN或INR＞1.5；④GPT或GOT＞3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。
2.药物治疗
重症患者可选用乙酰半胱氨酸。乙酰半胱氨酸可清除多种自由基，应尽早使用。用法用量为50～150mg/（kg·d），总疗程不低于3天。但不建议乙酰半胱氨酸用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性肝衰竭的治疗，尤其是0～2岁的患儿。
轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟宾。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸。腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI也有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病早期应用低分子量肝素抗凝治疗有一定效果。
3.肝移植
对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的肝衰竭/亚急性肝衰竭，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植。
四、肝功能不全患者的处方审核要点及案例
对于肝功能不全患者，处方审核时需要关注患者的肝功能及使用药物的药动学特征。因此，在处方审核过程需要结合患者的肝功能情况进行用药处方/医嘱合理性的审核。一方面，需要避免使用有肝毒性的药物，同时结合药物本身的药动学特性给予合适的剂量。另一方面，需要时刻监测肝功能指标，一旦发生药物性肝损伤需要及时对症治疗或停药。目前，大多药品说明书在药物肝功能损害时药物剂量调整信息有限，需参考药品说明书、国内外经典权威的药学著作及相关药动学文献调整药物剂量，同时还可根据药物肝提取率、血浆蛋白结合率等特性来调节药物剂量。用药过程中需密切监测肝功能、药物使用疗效及其不良反应，并据此及时进行用药方案的调整。
下面，根据案例对肝功能不全患者用药方案的审核进行举例和说明。
案例
基本信息
患者××，男，52岁，68kg
现病史
因咳嗽、咳痰6个月，发热伴呼吸困难1个月入院治疗。半年前无明显诱因出现咳嗽、咳大量白色黏痰。1个月前无明显诱因出现寒战、发热，最高体温40.1℃，伴呼吸困难、乏力、纳差，在当地诊所治疗（具体不详），未见明显好转。于当地医院查胸部CT示双肺弥漫性斑片状模糊影，先后予头孢哌酮舒巴坦、伏立康唑、美罗培南抗感染治疗。在院期间患者仍有反复高热，且入院前3天呼吸困难进行性加重，现为进一步诊治，入院继续治疗。拟以“重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、低蛋白血症”收治入院。
入院查体
体温：39.6℃，神志清楚，精神差，呼吸浅快，面色潮红伴脱屑；双肺呼吸音粗，可闻及满肺湿啰音及少量干啰音，左上肺可闻及管状呼吸音。
实验室检查
白细胞计数：11.62×109/L，中性粒细胞百分比：87.4%，C反应蛋白：300.7mg/L，降钙素原：3.19ng/ml，白蛋白：23.3g/L，谷丙转氨酶：295U/L↑，谷草转氨酶：88U/L↑，总胆红素：78.6μmol/L，肌酐：156μmol/L，凝血酶原时间：17.8s
辅助检查
X射线胸片示：两肺炎症。当地医院痰培养示鲍曼不动杆菌（替加环素敏感，其余耐药）。腹部增强CT示肝硬化，脾大，大量腹水。
过敏史
否认食物、药物等过敏史。
诊断
重症肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、低蛋白血症。
住院医嘱
替加环素注射液100mg q.12h.iv.gtt+头孢哌酮舒巴坦注射液2g q.6h.iv.gtt抗感染治疗，其余予以化痰、利尿、护肝及营养支持等对症治疗。
处方审核流程
1.适应证
本患者考虑肺部感染，且痰培养提示泛耐药鲍曼不动杆菌感染，对于泛耐药鲍曼不动杆菌，常采用两药联合甚至三药联合方案。两药联合方案包括：①以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础联用米诺环素（或多西环素）/多黏菌素E/氨基糖苷类/碳青霉烯类等；②以多黏菌素E为基础联用含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）/碳青霉烯类等；③以替加环素为基础联用含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）/碳青霉烯类抗生素/多黏菌素E/喹诺酮类抗菌药物/氨基糖苷类抗生素。因此，该患者使用替加环素联合舒巴坦制剂合理。
2.禁忌证
替加环素注射液的禁忌证为对本品任何成分过敏的患者。头孢哌酮舒巴坦注射液的禁忌证为对青霉素、舒巴坦、头孢哌酮及其他头孢菌素类抗生素过敏或对本品成分有休克史的患者。本患者无此过敏史，因此无使用禁忌。
3.评估用药方案合理性
（1）评估患者肝功能：
患者肝硬化病史，入院查体，无肝性脑病，大量腹水，TBiL 78.6μmol/L，ALB 23.3g/L，PT 17.8s。计算CTP评级为C级。
（2）评估替加环素和头孢哌酮舒巴坦在肝功能不全患者中的特点：
替加环素的主要消除途径为原型及其代谢产物经胆道排泄，其中59%通过胆道/粪便排泄消除，33%经尿液排泄。总剂量的22%以原型经尿液排泄。头孢哌酮舒巴坦84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮经肾脏排泄，其余的头孢哌酮大部分经胆汁排泄。在患者肝功能不全或胆道梗阻时，头孢哌酮的半衰期延长且由尿中排出增多，当合并肾功能障碍时，需要调整用药剂量。
（3）计算本患者合适的用药剂量：
根据替加环素说明书，严重肝功能不全患者替加环素剂量应为起始100mg，维持剂量改为25mg q.12h.。而头孢哌酮主要经胆汁排泄，在有严重肝脏疾病和肾功能损害时，头孢哌酮日剂量不应超过2g。本例患者计算其肌酐清除率为47.1ml/min，同时合并严重肝功能不全，因此选用头孢哌酮不合适，可改为舒巴坦或不含头孢哌酮的舒巴坦制剂（如氨苄西林舒巴坦），舒巴坦仅在肌酐清除率小于30ml/min时需调整剂量，对于泛耐药鲍曼不动杆菌，舒巴坦的推荐剂量最大可达8g/d。须建议医师修改医嘱。