第二节　药物相互作用

一、概述

（一）药物相互作用的定义

临床上联合用药的现象非常普遍。药物联合应用不可避免地会产生药物间的相互作用。药物相互作 用是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，由于药物的相互影响而导致其中一个或几个药物的作用减弱，持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。通常，狭义的药物相互 作用通 常是指两种或两种以上药物同时或相继使用时产生的不良影响，可以是药效降低甚至治疗失败，也可以是毒性增加，这种不良影响是单一药物应用时所没有的。广义的药物相互作用还包括药物与内源性物质、添加 剂、烟酒、食物等之间的相互作用。

一个典型的 药物相互作用由两种药物组成：药效发生变化的药物称为目标药，引起这种变化的药物称为相互作用药或促发药。一个药物可以在某一相互作用对中是目标药（如苯妥英钠-西咪替丁），而在另一相互作用对中是相互作用药（如多西环素-苯妥英钠）。

药物相互作用的发生，影响因素众多，如种族、年龄、生理病理、营养状况、遗传因素、合并用药的种类和数目、给药剂量、途径和方式等。其中，发生相互作用的药物可以通过相同或不同的途径，同时或序贯给药。

（二）药物相互作用的分类

1.按发生机制分类

（1）药动学相互作用：

药物在其吸收、分别、代谢和排泄过程的任一环节发生相互作用，均可影响药物在血浆或其作用靶位的浓度，最终使其药效或不良反应发生相应改变。

（2）药效学相互作用：

两种或两种以上的药物作用于同一受体或不同受体，产生疗效的协同、相加或拮抗作用，对药物的血浆或作用靶位的浓度可无明显影响。

应当注意的是，有时药物相互作用的产生可以是几种机制并存的。

2.按严重程度分类

（1）轻度药物相互作用：

造成的影响临床意义不大，无须改变治疗方案。如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响其临床疗效，也无须改变剂量。

（2）中度药物相互作用：

药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。如异烟肼与利福平合用，利福平是肝药酶诱导剂，会促进异烟肼转化为具有肝毒性的代谢物乙酰异烟肼，而利福平本身也有肝损害作用，两者合用会增强肝毒性作用，但两药联用对结核分枝杆菌有协同抗菌作用，所以这一联合用药对肝功能正常的结核病患者仍是首选用药方案之一，但在治疗过程中应定期检查肝功能。

（3）重度药物相互作用：

药物联用会造成严重的毒性作用，需要重新选择药物，或须改变用药剂量及给药方案。如抗过敏药特非那定、阿司咪唑与咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素合用可引起严重心脏毒性，需要停用其中的一个联合药物。骨骼肌松弛药与氨基糖苷类抗生素庆大霉素等合用，可能增强及延长骨骼肌松弛作用甚至引起呼吸肌麻痹，因此麻醉前后不推荐使用庆大霉素等抗生素。

二、药动学 相互作用

（一）吸收 环节的药物相互作用

药物相互作用对药物吸收的影响可以表现在两个方面：吸收速率和吸收程度。吸收速率的改变则可引起药物达到峰浓度的时间发生变化，但是对一个消除速率很快的药物，吸收速率延缓也有可能使体内药物浓度达不到阈浓度而致治疗失败。对吸收程度的影响，则可能使体内药物的浓度或吸收量发生变化，进而影响治疗效果。

1.胃肠道pH的影响

大多数药物呈弱酸性或弱碱性，这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药物解离度的大小又取决于其所处环境的pH。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。弱酸性药物（如阿司匹林、呋喃妥因、保泰松等）在胃内酸性环境中吸收较好，不宜与弱碱性药物（如碳酸氢钠）同服。抗胆碱药、H₂受体拮抗剂、质子泵抑制剂等均能减少胃酸分泌，也起阻滞吸收作用，从而影响氟喹诺酮类药物的疗效。

2.胃肠道蠕动的影响

胃肠蠕动的快慢可影响药物在胃肠道中的吸收速率和吸收程度。胃肠蠕动增强，使药物进入小肠的速率加快，对于在小肠吸收的药物则起效快，但排出也快，吸收不完全；反之，胃肠蠕动减弱则起效慢，但吸收完全。因此，影响胃排空或肠蠕动的药物会影响其他口服药物的吸收。例如甲氧氯普胺、多潘立酮加速胃的排空，使肠蠕动加快，虽使某些药物（如地高辛）的吸收加快，但也缩短了药物在小肠的停留时间，导致吸收减少，疗效降低。同样，止泻药（如地芬诺酯、洛哌丁胺）、抗胆碱药（如颠茄、阿托品、溴丙胺太林）由于延缓胃排空，可以延缓某些药物的吸收。

3.改变肠道的吸收功能

新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等药物可以损害肠黏膜的吸收功能，使地高辛、利福平等药物的吸收减少，血药浓度降低。长期服用苯妥英钠、口服避孕药、呋喃妥因、氨苯蝶啶等能妨碍叶酸在肠道的吸收，从而引起巨幼细胞贫血。

4.结合和吸附的影响

含二价或三价金属离子的化合物可与其他药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。四环素、氟喹诺酮类药物遇到Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+、Bi3+形成络合物，影响其吸收，使血药浓度下降，导致治疗失败，因此不宜与碳酸钙、氢氧化铝、硫酸亚铁、枸橼酸铋钾等合用，必要时，错开2小时以上服药。

5.改变肠道菌群

肠内细菌可通过各种生化反应使许多药物发生变化。甲氨蝶呤通常受肠内正常菌群的代谢，减低毒性后才被吸收。合用新霉素后，使正常菌群受损，致使甲氨蝶呤毒性增强。地高辛在肠道经正常菌群代谢成双氢地高辛。合用红霉素，抑制了正常菌群，使地高辛的转化减少，血药浓度升高。

6.食物的影响

食物不仅改变胃排空速率，而且由于其他多种因素（如食物对药物的吸附作用，食物成分同药物发生基于转运蛋白、代谢酶介导的药物相互作用）对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响。例如，四环素成人顿服0.5g时，空腹服用后血药浓度比餐后30分钟服用高3～8倍，故餐后服用虽可减轻胃肠道反应，但可明显降低抗菌效应，这是常常被忽视的问题。

（二）分布环节的药物相互作用

药物在分布环节的相互作用可表现为药物相互竞争蛋白结合部位，改变游离型药物的比例，或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响其消除。

1.基于置换蛋白结合的药物相互作用

药物吸收进入体循环后可与血浆蛋白产生疏松可逆的结合，与蛋白结合的药物称为结合型，未结合的药物称为游离型。

药物与血浆蛋白的结合是非特异性的，即多种药物都可竞争性地与血浆蛋白结合，所以两种以上的药物联用时，可相互竞争血浆蛋白的结合部位，结合力强的药物能从蛋白结合部位上取代结合力弱的药物，使后者被置换出来，成为游离型药物。游离型药物数量增加，会使药效和毒性反应增强，其影响程度可因被置换药物的作用强弱、体内的分布容积不同而异。对体内分布容积大的药物一般影响不明显，如苯妥英钠的体内分布容积较大，当少量被从蛋白结合部位置换出来时，因能立即分布到其他组织，药效和毒性不会明显增强；但对体内分布容积小且作用强的药物则影响非常显著。例如口服抗凝血药双香豆素（血浆蛋白结合率可达99%，体内分布容积小）与磺胺类、水杨酸盐、甲苯磺丁脲、保泰松等血浆蛋白结合力强的药物合用时，已与血浆蛋白结合的双香豆素可被置换出来而呈游离状态，如果游离型药物从1%增加到2%，其抗凝作用就增强1倍，可造成出血而危及生命。

由此可见，药物与血浆蛋白结合是决定药物作用强度及作用维持时间的重要因素。对于那些与血浆蛋白结合率高、亲和力弱、分布容积小、安全范围窄及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换而导致作用加强，临床联合用药时应注意调整给药剂量。如应用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤时，如果再联用较大剂量的磺胺药或水杨酸盐，可发生典型的甲氨蝶呤中毒症状（包括肝脏损害、出血性肠炎、腹泻、胃溃疡等），这是由于甲氨蝶呤从蛋白结合部位被置换的结果，这时应注意调整给药方案，减少给药剂量。

临床常见的与药物蛋白结合置换相关的相互作用见表2-1。该类药物联用往往引起严重的药物不良反应。

2.改变组织分布量

某些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，进而影响药物在组织的分布量。如去甲肾上腺素能减少肝血流量，使利多卡因在主要代谢部位—肝的分布量降低，从使该药的代谢减少，血药浓度增高。反之，异丙肾上腺素增加肝血流量，因而增加利多卡因的肝分布量和代谢，致使其血药浓度降低。

（三）代谢环节的药物相互作用

药物代谢的部位包括肝脏、胃肠道、血液、肺、皮肤、肾脏、脑等。其中，肝脏是药物代谢的主要部位和最重要器官。药物的代谢反应大致可以分为氧化、还原、水解和结合四种类型。氧化、还原和水解为Ⅰ相代谢，主要涉及细胞色素P450酶系（cytochrome P450，CYP）；结合反应为Ⅱ相代谢，主要涉及尿苷二磷酸葡糖苷酸基转移酶、谷胱甘-S-转移酶、磺基转移酶、N-乙酰转移酶等。通常情况下，一种药物要经过多个药酶代谢，仅仅少数药物经单一的药酶代谢。

一些药物与其他药物联合应用后，可促进酶的合成，抑制酶的降解或药物之间与代谢酶竞争结合，导致药物的代谢发生变化。根据对药物代谢酶的作用结果，我们将药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其他药物代谢的作用称为药物代谢的酶诱导作用或酶促反应，该药物称为酶诱导剂。而药物具有引起药酶活性或浓度降低，抑制药物本身或其他药物代谢的作用称为酶抑制作用，该药物称为酶抑制剂。

在药物相互作用中，代谢被改变的药物称为受变药，促使其他药物代谢改变的药物，称为促变药，包括酶抑制剂和诱导剂。

代谢环节的药物相互作用是药动学相互作用的重要环节，一直都是人们关注的重点，它与临床合理用药密切相关。

1.细胞色素P450酶介导的药物相互作用

人体内主要的药物代谢酶是CYP，它们是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，催化内源性物质和包括药物、环境化合物、毒素在内的外源性物质的生物合成或降解，是人体内最重要的药物代谢酶，占全部代谢酶的75%。

据估算，大约有60%的处方药需经过CYP酶代谢，主要是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4五种，占CYP酶的95%。其中大约55%的药物经CYP3A4代谢，20%经CYP2D6代谢，15%经CYP2C9和CYP2C19代谢。另报道，90%的药物氧化是由CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4六个酶介导的。

CYP通过对其底物药物的氧化、还原和水解，转化为活性代谢物（主要为前体药物）发挥药效或代谢为无活性的水溶性代谢物从体内消除。许多药物通过酶诱导或酶抑制增加或降低CYP的活性，进而影响药物的代谢和消除，从而成为不良药物相互作用的主要来源。

CYP抑制剂与底物药物联合应用时，CYP酶活性被抑制，使底物药物的血药浓度或血药浓度曲线下面积AUC增加（有时会增加数倍乃至数十倍），使药物疗效增强，同时会引起毒性反应。这对于治疗窗比较窄、不良反应大的底物药物的影响尤其显著。如异烟肼、氯霉素、香豆素类药物作为CYP抑制剂可抑制苯妥英钠代谢，使苯妥英钠血药浓度增高，引起中毒。

相反，CYP诱导剂与底物药物联合应用时，CYP酶活性增强，药物代谢加快，使底物药物的血药浓度或血药浓度曲线下面积AUC降低，导致其疗效降低，甚至无效。如巴比妥类药物是一种很强的酶诱导剂，可诱导CYP3A4、CYP2B1、CYP2B4、CYP2C6、CYP2C9，促进60多种药物代谢。与华法林合用，可加速华法林的代谢和排泄，使其抗凝血作用减弱，合用时必须加大华法林剂量。当停用巴比妥类药物，如果华法林未及时减量，往往引起抗凝血作用过度而出血，严重时可危及生命。

因此需要对药物的代谢性相互作用进行预测和评价，考虑是否需要调整给药方案，校正给药剂量或进行治疗药物浓度监测。

临床常见的CYP底物药物与抑制剂或诱导剂见表2-2。

CYP底物药物与其抑制剂（或诱导剂）联合应用所产生的代谢性相互作用有时会带来严重的不良反应或使治疗失败。如无镇静作用的抗组胺药特非那定和阿司咪唑以及胃肠动力药西沙必利，都已从美国市场撤回，原因是这些药物的代谢被其他药物抑制，导致产生危及生命的心律失常。钙通道阻滞剂米贝拉地尔1998年也被从美国市场撤回，因为它是一个强有力的酶抑制剂，导致其他心血管药物的毒性水平增加。

2.葡糖苷酸基转移酶介导的药物相互作用

尿苷二磷酸葡糖苷酸基转移酶（UGTs）是人体内除CYP外，能够结合内源性物质（如胆红素、类固醇激素、胆汁酸等）和外源性物质（如药物、食物、致癌物质）的另一代谢酶超家族，是重要的Ⅱ相结合酶。研究证实，UGTs底物药物，如对乙酰氨基酚、可待因、齐多夫定、卡马西平、劳拉西泮和普罗帕酮等药物的葡糖醛酸化过程能够被合用的UGTs抑制剂（他克莫司、环孢素、去甲替林、双氯芬酸、丙磺舒等）抑制或UGTs诱导剂（利福平、苯妥英、苯巴比妥、口服避孕药等）促进，导致药物浓度降低或升高。因此，了解UGTs介导的药物相互作用具有重要的临床意义。

（四）排泄环节的药物相互作用

药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。当药物的排泄速度增大时，血中药物量减少，药效降低以致不能产生药效；由于药物相互作用或疾病等因素影响，排泄速度降低时，血中药物量增大，此时如不调整剂量，往往会产生不良反应，甚至出现中毒现象。

肾脏是药物排泄的主要途径，一般药物及其代谢产物大部分通过肾由尿排出。有些药物可以部分通过胆汁分泌进入肠道，最后随粪便排出。药物及其代谢产物还可以通过汗腺、唾液腺、乳腺及泪腺等途径排泄。挥发性药物如吸入性麻醉剂等可通过呼吸系统排出体外。

1.肾小球滤过时的药物相互作用

肾小球毛细血管的基底膜对分子量小于20kD的物质可自由滤过，因此，除了血细胞成分、血浆蛋白及其与之结合的药物等较大分子的物质之外，绝大多数游离型药物和代谢产物都可经肾小球滤过。因此，血浆蛋白结合力大的药物可促进结合力小的药物游离、滤过，导致t_1/2缩短。

2.肾小管重吸收时的药物相互作用

肾小管的重吸收分为被动重吸收和主动重吸收，其中被动重吸收起主导作用。药物的解离度对其有重要影响。一般来说，脂溶性高、极性小、非解离型的药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血。药物的被动转运是pH依赖性的，改变尿液pH可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度。如弱酸性药物苯巴比妥中毒时，给予碳酸氢钠碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，排泄增加；而酸化尿液则可增加吗啡、抗组胺药、氨茶碱等药物的排泄。

3.肾小管分泌时的药物相互作用

肾近曲小管存在药物主动分泌机制，经肾小管主动分泌而排泄药物是主动转运的过程。弱酸性药物和弱碱性药物分别由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转运而分泌（排泄）。弱酸性药物主要包括磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类、杂环羧酸类、烯醇类等有机酸。弱碱性药物主要包括有机胺等有机碱。有机酸和有机碱类药物的主动分泌机制（转运系统）各自独立，各有其特定的抑制剂。当两种酸性或碱性药物联用时，由于与转运载体亲和力的差异，它们可相互竞争同一转运系统，发生竞争性抑制现象，使其中一种药物不能被分泌到肾小管腔，减少该药的排泄，使血药浓度升高，疗效增强或毒性增加。如阿司匹林可抑制甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。

4.其他排泄途径的药物相互作用

胆汁排泄是肾外排泄的重要途径。由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物（如黄酮类药物）与葡糖醛酸结合转化为代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物，并被肠黏膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。肝肠循环使药物反复循环于肝、胆汁与肠道之间，延缓排泄而使血药浓度维持时间延长。人为终止肝肠循环可促使药物排泄速率增加，常用于地高辛等强心药中毒的抢救。

三、药效学相互作用

药效学相互作用是指药物联合应用时一种药物改变了机体对另一药物的敏感性或反应性，导致药物出现相加（或协同）或相反（拮抗）的药理效应。这种相互作用一般对血药浓度无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。

（一）药效学相互作用机制

根据发生机制不同，药效学相互作用可分为受体的竞争性结合，影响神经递质释放，组织或受体对药物的敏感性增强，药理效应的协同等具体形式：

1.受体的竞争性结合

阿托品拮抗M胆碱受体激动剂（如毛果芸香碱），盐酸普萘洛尔拮抗β肾上腺素受体激动剂（如肾上腺素、麻黄碱等），酚妥拉明拮抗α肾上腺素受体激动剂（去甲肾上腺素、间羟胺等），纳洛酮拮抗吗啡等，致使联用药物的药理作用减弱或无效。

2.影响神经递质释放

有机磷农药中毒，主要是由于乙酰胆碱酯酶活性降低或失活，造成乙酰胆碱不能被水解而积聚。胆碱酯酶复活剂（解磷定、氯解磷定、双复磷等）可使胆碱酯酶复活，水解乙酰胆碱；阿托品可阻断M胆碱受体，使未水解的乙酰胆碱不能与受体结合，两者合用提高解毒效果。

3.增敏受体

一种药物可使受体对另一药物的敏感性增强，即产生敏感化现象。例如排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感化，容易发生心律失常。应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药如去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。氟烷使β受体敏感性增加，手术时用氟烷静脉麻醉容易引起心律失常，可合用β受体拮抗剂预防或治疗。

4.药理效应的协同

药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。如阿托品与氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；氨基糖苷类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基糖苷类抗生素联用，抗菌作用相加，但耳、肾毒性亦增加。

（二）药效学相互作用类型

根据相互作用结果，药效学相互作用又可分为相加（或协同）作用和拮抗作用。

1.相加或协同作用

药理效应相同或相似的药物，如合用可发生相加或协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和， 即为药物效应的相加或协同作用。同时应用两种中枢神经系统抑制药（如抗焦虑药、抗精神病药或某些抗组胺药）可能引起相加作用，出现过度镇静和疲劳。虽然许多人联用这些药物没有出现严重问题，但老年患者却特别敏感，可随之出现跌倒或受伤的危险。

2.拮抗作用

药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和，即为药理效应的拮抗作用。有时两种药物的拮抗效应可能不容易检测到。例如：噻嗪类利尿药的高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降糖药降低血糖的作用，联用时需要注意调整给药剂量。

（三）临床上常见的严重的不良药物相互作用

1.高血压危象

单胺氧化酶抑制剂如帕吉林、呋喃唑酮等与拟肾上腺素药（麻黄碱、间羟胺、哌甲酯）、去甲肾上腺素合成前体物（酪胺、左旋多巴）、三环类抗抑郁药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。

2.严重低血压反应

（1）氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，这些利尿药均有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。

（2）普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛尔可阻断β肾上腺素受体，氯丙嗪与哌唑嗪则阻断α肾上腺素受体，两药合用降压效果明显增强。

3.心律失常

（1）强心苷：

不宜与排钾利尿药或糖皮质激素合用，后两者均可促进钾排出，使血钾降低；静脉滴注葡萄糖溶液与两性霉素亦可使血钾降低，如失钾不予纠正，则心脏对强心苷的作用更为敏感，易发生心律失常。强心苷不宜与钙盐合用，特别禁忌注射钙盐，因为血钙升高可使心脏对强心苷的敏感性增强，易发生心律失常。强心苷不宜与利血平合用，因两药均可使心动过缓，易诱发异位节律。

（2）奎尼丁：

不宜与氯丙嗪合用，氯丙嗪对心脏具有奎尼丁样作用，两药合用可致室性心动过速。不宜与氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用，由于尿液碱化，可促进奎尼丁由肾小管重吸收，提高血药浓度，引起心脏毒性反应。

（3）维拉帕米：

不宜与β受体拮抗剂合用，静脉注射维拉帕米易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭甚至心脏停搏。

4.出血

（1）香豆素类：

双香豆素、华法林等口服抗凝药可与许多药物，如考来烯胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西咪替丁等产生相互作用，从而增强药效，引起出血。

（2）肝素：

与阿司匹林、双嘧达莫合用，应十分谨慎，后两者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增强，有出血的危险。与依他尼酸合用更易引起胃肠道出血。

5.呼吸麻痹

（1）氨基糖苷类抗生素不宜与全身麻醉药（乙醚、硫喷妥钠等）、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，因为这类抗生素具有神经肌肉阻滞作用，注射时对呼吸肌作用更明显，故可协同引起呼吸麻痹。

（2）利多卡因可加强琥珀胆碱的骨骼肌松弛作用，合用时可引起呼吸麻痹。

（3）环磷酰胺能抑制伪胆碱酯酶的活性，使琥珀胆碱不易灭活，从而加强其骨骼肌松弛作用。两药合用有可能导致呼吸麻痹。

6.低血糖反应

（1）口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物与血浆蛋白结合率高，可将与血浆蛋白结合的甲苯磺丁脲置换出来，使血中游离甲苯磺丁脲浓度升高，降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。

（2）氯霉素、保泰松能明显抑制肝微粒体酶对甲苯磺丁脲的代谢，使甲苯磺丁脲的血浓度提高，降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。

（3）降血糖药不宜与普萘洛尔合用，两者合用除可加重低血糖反应外，并可使降血糖药引起的急性低血糖先兆征象掩盖起来，因而危险性更大。胍乙啶也能加强降血糖药的降血糖作用，合用时降血糖药应减量，否则易引起低血糖反应。

7.严重骨髓抑制

（1）甲氨蝶呤不宜与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可从血浆蛋白结合部位将甲氨蝶呤置换出来，血中游离型甲氨蝶呤浓度升高，对骨髓的抑制明显增强，可引起全血细胞减少。

（2）别嘌醇不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢，血浓度提高，对骨髓抑制加强。如需合用，必须把硫唑嘌呤、巯嘌呤的用量减少。别嘌醇亦能加强环磷酰胺对骨髓的抑制的作用。

8.听力反应

（1）依他尼酸、呋塞米不宜与氨基糖苷类抗生素合用，两者在听神经损害方面有相加作用，合用后耳聋的发生率明显增加，尤其在尿毒症患者更易发生。

（2）氨基糖苷类抗生素不宜与抗组胺药（尤其是苯海拉明、茶苯海明）合用，抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉。

四、小结

药物相互作用的机制十分复杂，不少相互作用不仅仅限于一种机制。要记住所有已知的、有临床意义的相互作用及其作用机制是不可能的，以下是一些不需死记的通则，掌握基本原则可帮助我们理解与记忆典型的药物相互作用：

1.对治疗窗很窄的药物，或者需要保持一定血药浓度的药物（抗凝剂、抗惊厥药、细胞毒性药、降血压药、抗感染药、洋地黄苷、降血糖药、免疫抑制剂等）应提高警觉，注意酶诱导剂（苯妥英、巴比妥类）和酶抑制剂（西咪替丁）。

2.注意老年患者，他们肝、肾功能减退，药物清除率低。仔细考虑所用药物的基本药理学，不要疏忽诸如中枢神经系统抑制药具有相加作用等显而易见的问题。

3.有些药物相互作用可用降低剂量或用同类药物替代得到解决，如苯妥英、苯巴比妥或卡马西平使多西环素血药浓度下降到治疗水平以下，但其他四环素就不受影响；西咪替丁因抑制华法林代谢，引起后者抗凝作用增强，但苯丙香豆素有不同的代谢途径，就不受影响。不要把一种药物上观察到的相互作用无根据地外推到同类药。

目前，市场上已有不少的药物相互作用专著，如《药物相互作用》 《中西药物相互作用》等，以及预测药物相互作用的专业网站和软件供临床医生和药师选用，有助于我们了解药物相互作用，提高联合用药水平。

总之，临床上联合用药时要充分利用有益的药物相互作用，提高疗效，减少不良反应，降低毒副作用，获得我们期望的治疗效果，同时尽量减少或避免不良的药物相互作用，特别警惕严重的不良的药物相互作用，提高药物治疗的安全性和有效性。