第三节　药物治疗流程及最佳药物治疗方案制订

一、药物治疗流程

药物治疗是临床医师与药师利用可支配的药物资源对机体的异常生理、病理或病理生理状态进行矫治的过程。

临床医师与药师在药物治疗过程中的一般思维过程为：首先需要明确患者的问题，即对疾病的明确诊断，随后拟定治疗目标并选择适当的药物、剂型、剂量与疗程，然后开具处方并指导患者用药，开始药物治疗的过程。

在药物治疗过程中，需要以药学服务为主旨，充分发挥包括医师、药师、护师、患者在内所有临床相关人员的不同作用，监测临床与实验室各项指标，如符合预期结果则继续原治疗方案，如发现治疗效果不佳则要找到原因，修正原治疗方案或制订新的治疗方案，直至完全或尽可能达到预期治疗目标，使患者获得痊愈或最大程度地改善病情。

（一）明确诊断

正确诊断是开始正确治疗的关键性步骤之一。通常，正确的诊断是在综合分析各种临床信息的基础上作出的，包括患者主诉、详细的病史、体格检查、实验室检查和其他特殊检查。正确的诊断意味着对疾病的致病因素、病理改变与病理生理学过程有较清楚的认识，在此基础上，使治疗措施准确地针对疾病发生发展的关键环节起效，促使疾病向好的方向转归。临床药师的主要职责是在医师作出正确诊断的前提下，协助医师制订完善的药物治疗方案，实施正确的药物治疗。

实际工作中，有时确立诊断的依据可能并不充分，而治疗又是必须的。此时仍需拟定一个初步诊断，以便进入下一步治疗。但是，在诊断完全不明确的情况下即盲目地开始对症治疗，有时会造成严重后果。例如：对急性腹痛的患者如未诊断清楚就给以镇痛药治疗，虽然能暂时缓解疼痛，但有可能掩盖急腹症病情恶化的临床表现，导致弥漫性腹膜炎等严重后果。

（二）确定治疗目标

治疗目标是在对疾病和患者自身情况充分了解的基础上，确立的希望达到的疾病治疗最终结果。目标的确立是一个决策过程，不仅要从治疗疾病本身出发，更应从患者综合结果去考虑，因此，需要充分考虑并尊重患者的个体意愿。

治疗目标越明确，治疗方案越简单，选择药物就越容易。例如：将高血压患者的舒张压降至某一水平，控制糖尿病患者的血糖至正常范围，镇咳或抑制焦虑等均为明确的治疗目标。但是，治疗目标往往需要既能改善患者目前的病理生理状态，又能改善患者的远期生活质量，这导致了药物治疗方案的复杂性，也影响着患者可能获得的最大疗效。例如：控制高血压是高血压治疗的首要目标，但是治疗高血压需要终身用药，治疗目标不仅是严格控制血压，更应是降低心脑血管并发症的风险；针对妊娠期妇女的药物选择不仅要考虑妇女的疾病还要考虑药物对胎儿的潜在危险；对类风湿关节炎患者，既要抑制炎症，缓解疼痛，又要尽可能延缓类风湿关节炎的病程进展；同样诊断为乳腺癌，早期的治疗目标是清除肿瘤细胞，延长生存期，而晚期则是改善症状，提高患者生命质量。因此，乳腺癌的早期与晚期治疗方案有很大的不同。

需要注意的是，如果患者对治疗结果的期待与医务工作者确定的治疗目标不同，当这种期待在治疗过程中未能实现时，就可能导致患者对医务工作者的不信任，从而影响患者对治疗的依从性。因此，医务工作者要通过与患者的有效交流，使患者对自己的疾病的治疗效果产生正确的预期。

（三）选择治疗方案

针对一个治疗目标往往有多个治疗方案、多种治疗药物。需要综合考虑疾病、患者各方面的情况和药物的药理学特征，按照安全、有效、经济、适当、方便的原则，确定治疗药物、剂型、剂量、给药时间、给药方式、时间间隔、疗程和注意事项等，选择最佳治疗方案。药物治疗方案主要取决于药物在这个患者体内的药动学特征。如果已知该患者与药物消除有关的主要器官存在功能障碍，则需对一般性的给药方案进行适当调整。选用缓释制剂可减少给药次数，但治疗成本可能会有所增加。

（四）开始治疗

开具一张书写清楚、格式规范的处方，表面看来标志着医师一次接诊的结束。但对于药物治疗，这恰恰是开始。再好的药物治疗方案，如果患者不依从治疗或错误地用药，仍然不能获得预期的疗效。因此，临床医药工作者应向患者提供必要的信息，指导用药，使患者成为知情的治疗合作者。

（五）监测、评估和干预

在确立治疗目标时，实际上就同时设定了反映疗效的观测指标与不良反应的观察终点，需要在治疗过程中对这些指标和终点进行监测，以评估治疗效果，进行适度干预，决定继续、调整或是终止治疗方案。对一个具体患者，“首选”药物和“标准”方案并不一定产生最佳治疗效果。虽然基因型测定和治疗药物监测等措施有助于个体化用药，但目前优化药物治疗的最实用方法仍然是治疗→监测→治疗的反复尝试。其中，监测治疗的方式分为被动监测和主动监测。

二、最佳药物治疗方案制订

（一）药物治疗方案制订的一般原则

疾病的发展可以是基础疾病的进展和复发，也可以是诱发因素或者并发症引起病情的发作或恶化，应当分清主要矛盾和次要矛盾，要密切关注和预测疾病的发展趋势，及时调整治疗方案。合理的药物治疗方案可以使患者获得有效、安全、经济、方便的药物治疗。药物治疗方案的制订应考虑以下几个方面。

1.为药物治疗创造条件

有些疾病在实施药物治疗前需采取一些非药物措施（一般治疗），为药物治疗创造条件，提高药物治疗效果或减少药物治疗的不良反应。例如：职业性哮喘患者应改变工作环境；高血压患者应限制摄盐量，合理饮食并进行有规律的体育锻炼。

2.确定治疗目标

选择合适的药物药物治疗的目标可以是消除病因或诱因，也可以是减轻症状和并发症的处理。在疾病发展的不同阶段，应抓住主要矛盾，制订相应的阶段性治疗目标，解决主要的临床问题。

3.选择合适的用药时机

许多疾病都强调早治疗，如肿瘤提倡早诊断、早治疗，因为越早治疗，肿瘤细胞越敏感，治愈率越高；缺血性脑卒中患者，早治疗才能抓住溶栓的机会，改善预后；在严重高血糖的糖尿病的治疗中，早期使用胰岛素才能保护胰岛β细胞，减缓糖尿病的发展进程，延长患者生存期。但并不是所有的疾病都要求尽早药物治疗，如高血压、糖尿病等，在改善生活习惯如饮食控制、适度运动等能有效控制时，可以先不实施药物治疗。

4.选择合适的剂型和给药方案

对于新生儿患者，几乎所有的药物都需静脉给药，因为他们的胃肠道功能不完善，药物吸收差，而且新生儿的肌肉组织非常少，不能采用肌内注射。夜间哮喘应当用缓释制剂才能控制发作。哮喘用药经雾化吸入有起效快、用药量少和副作用轻等优点。药物使用剂量应依据年龄，身高，体重，病情轻重，肝、肾功能，药物反应的遗传多态性以及不良反应作出适当调整，希望以最低的剂量和最小的不良反应达到理想的治疗效果。

5.选择合理的联合用药

在临床上，一般根据治疗目标的需要，选用不同类别的药物，以实现不同的治疗目标。针对某一具体治疗目标，尤其是在使用一种药物难以奏效时，如癌症、严重感染、高血压等，为了达到更好的临床效果，可以选用两种或两种以上的药物进行合理的联合用药。联合用药应该达到的目标是：①增强疗效；②减轻毒副作用；③控制用药的风险与不增加费用；④使用方便，患者的依从性好。

6.确定合适的疗程疗程

依据病情、治疗反应和治疗目标等因素确定，可以是数天也可以是终身治疗。①根据不同的疾病确定疗程，如普通感冒的治疗只需数天而许多慢性病如结核病、高血压等的治疗是长期甚至终身的。②根据不同的病情确定疗程，如肺癌依据患者的病情轻重、一般情况、肿瘤的细胞类型等决定化疗疗程，通常为4～6个疗程。③根据不同的治疗反应确定疗程，如治疗措施得当，病情及时控制，可按期结束治疗；也可能由于种种原因，病情未能及时控制，应适当调整用药方案，并延长用药治疗的时间。④根据不同的病原体确定疗程，如一般细菌性肺炎的抗菌治疗需要1～2周，抗结核短期化疗疗程为6～9个月，抗乙型肝炎病毒的干扰素疗程为3～6个月。

7.药物与非药物疗法的结合

许多疾病的治疗都需要综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等。药物与非药物疗法应该密切配合，优势互补，合理应用。在不同病程阶段，药物治疗与其他疗法之间的主、次地位可以相互转换，应抓住主要矛盾，及时采取相应的调整措施。

（二）治疗药物的选择

当治疗目标确定以后，可按照一定步骤来确定治疗药物，目前尚无公认的标准细则，只有一般原则可供参考。

开始选择药物时，应着眼于各类药物而不是个别药物。临床常用药物有数千种，但从药理学上分仅有约70类。同一类中的药物有相同的作用机制、类似的分子结构，它们的疗效、不良反应、禁忌证和相互作用等也相似。多数情况下，针对同一个治疗目标仅2～4类药物有效，药物的选择可在这个范围内进行。治疗药物选择的总原则是安全、有效、经济、适当、方便。

当治疗目标或者治疗结果确定时，治疗获益相对确定。医师、药师在药物选择过程中，应考虑的主要是药品的安全性问题，尤其在选择新上市的药品时，优先选择具有最满意的药动学特性、质量可靠、企业信誉度高的产品。

【实例解析】 控制心绞痛药物的选择。假设患者诊断为稳定型心绞痛，1个月前发病，病史和各种检查无其他异常，确定的治疗目标是尽快终止发作。

解析：根据稳定型心绞痛的病理生理学知识，它是由于冠状动脉部分狭窄、劳累等因素造成心肌耗氧量增多而供氧不能相应增加而引起的。治疗主要是通过降低心肌耗氧量来恢复心肌的供氧与耗氧平衡。这可通过四种途径来实现，降低心肌前负荷，降低心肌收缩力，减慢心率和降低心肌后负荷，其中降低心肌前负荷是最重要、最有效的途径。借助药理学知识可知，有三组药物有此作用，即硝酸酯类药物、β受体拮抗剂和钙通道阻滞剂。其作用环节和相对强度见表2-3。

从药效学上看，它们均是有效的治疗药物，硝酸酯类最具优势。但临床用药并不单纯取决于药效学。对于本例，治疗目标是尽快终止心绞痛发作，因此具有快速起效的药动学特性和剂型同样重要。按照安全、有效、经济和方便的标准比较这三组药物的快速起效剂型如表2-4所示。

由于心绞痛可随时在任何地点发生，而治疗上的延误又可能产生严重后果，因此选择一种携带方便、患者能容易地自行使用的药物是极为重要的。比较三组药物后，很显然，硝酸酯类是一个比较恰当的选择。因为有可接受的疗效、同样的安全性、费用低廉、不必支付注射费等额外费用等优点，特别是患者容易携带和使用，而且服用后即刻起效。在硝酸酯类这一组药物中除去用于预防发作的品种，还有硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯等数个药物，同样可根据上述标准在本类药物中进一步选择。在这几个药物之间，疗效、安全性、方便性没有太大区别，最终选择取决于治疗成本和不同品种在当地的供应情况。例如本例可选择硝酸甘油舌下含片每次0.3mg，急性发作时含服。向患者提供的指导：疼痛一旦消失即可取出口中剩余的药片；如果疼痛仍不缓解，可在5～10分钟后用第2片药；如果用第2片药后仍持续疼痛，应考虑是否可能为遗传多态性造成的个体差异（机体因素），或是快速耐受性（药物因素），或是心肌梗死的先兆，应让患者立即就诊。由于这种治疗并不能逆转已发生的病理变化，无法预测患者心绞痛的病程会有多长，疗程长短需视具体情况而定。

经过多次这样比较与选择过程，每个治疗者都可逐渐总结出自己习惯使用的一组药物，针对特定的适应证和治疗目的来选用。

（三）给药方案的制订

病情与药物基本确定后，选择最佳剂量、最佳剂型、最佳给药方式、最佳给药时间与间隔的组合，就是设计给药方案的过程。有时，虽然使用的药物种类是相同的，但是不同的给药方案的疗效和对患者生活质量的影响差异会非常大。因此，制订最佳的给药方案是临床医师与药师的重要技能。

产生治疗效应的最低血药浓度成为治疗阈，而出现机体能耐受的不良反应的最高血药浓度称为治疗上限。两者之间的范围称为药物的治疗窗。制订给药方案的目标是将血药浓度水平维持在治疗窗内。达到这一目标需要考虑两个因素：①治疗窗的位置和宽度，这是由药效学因素决定的；②血药浓度-时间曲线的形态特征，这取决于药动学过程。

目前常用的给药方案设计方法有以下几种：

1.根据药动学参数设计给药方案

（1）根据半衰期设计给药方案

1）半衰期小于30分钟的药物：

维持这些药物的治疗浓度有较大困难，特别是治疗指数低的药物更是如此，这样的药物一般要静脉滴注给药。治疗指数高的药物也可以分次给药，但给药间隔越大，维持量也越大，才能使药物在体内的浓度保持在高于治疗阈的水平。

2）半衰期在30分钟至8小时的药物：

对于这些药，主要考虑的是治疗指数和用药的方便性。治疗指数高的药物只须每1～3个半衰期给药1次，甚至频率还可以更低。治疗指数低的药物，理论上须每个半衰期给药1次，若频率再高，也可滴注给药。

3）半衰期在8～24小时的药物：

最方便理想的给药方案是每个半衰期给药1次。如果需要立即达到稳态血药浓度，则首剂加倍。

4）半衰期大于24小时的药物：

对于半衰期大于1天的药物，每天给药1次很方便，也可提高患者对医嘱的依从性。如需要立即达到治疗浓度，可给予一个初始的负荷量。

（2）根据平均稳态设计给药方案：

主要包括根据平均稳态血药浓度设计给药方案，根据稳态血药浓度范围制订给药方案和根据稳态最大浓度或稳态最小浓度设计给药方案。其中根据平均稳态血药浓度设计给药方案：

对某一药物制剂，其消除速率常数（k）、分布容积（V）或清除率（Cl）、生物利用度（F）基本上恒定，只能通过调节给药剂量（D）或给药间隔（τ），以达到所需平均稳态血药浓度。

2.血管外途径给药方案的设计

血管外途径给药方案的设计，与静脉注射给药相似，可以根据平均稳态浓度、稳态浓度范围以及最大稳态浓度或最小稳态浓度来设计。所采用的方法与计算公式与静脉注射给药相类似，但要把药物的生物利用度（F）和药物吸收达峰时间（t_max）两个因素考虑进去。

3.个体化给药方案制订的一般策略

上文所提到的给药方案多为药品说明书和药物手册上推荐的标准剂量方案，属于群体模式化方案。当不能完全确定患者的个体化因素时，一般采用标准剂量方案进行初始治疗，这样获得预期疗效的概率最大。

制订给药方案的一般策略是：先按群体药动学参数（t_1/2、V_d等）和药效学参数（治疗窗浓度范围）结合患者的一般性个体数据（如年龄，性别，体重，烟酒嗜好，肝、肾疾病史等）计算初始剂量并开始治疗，再对用药后患者的药效学（疗效、不良反应）和/或药动学（血药浓度）指标进行评估，进一步获得个体数据，如果评估结果明显偏离预期值，则提示需要对原方案进行调整，即需要用更精确的个体数据代替群体参数重新计算给药剂量，然后再进行新一轮治疗，直到获得满意的个体化给药方案。

4.治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）

治疗药物监测的目的是通过测定血液中或其他体液中药物的浓度，运用药动学和临床药理学原理，借助于计算机专业软件，拟合各种数学模型并求算出药动学参数；根据患者临床特点，设计个体化给药方案（包括给药剂量、途径、间隔及疗程等），可以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应。

（1）需要治疗药物浓度监测的情况

1）药物的有效血浓度范围狭窄。此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类，它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药动学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。

2）同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物，如三环类抗抑郁药。

3）具有非线性药动学特性的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等。

4）肝、肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。

5）长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或药物诱导肝药酶的活性而引起药效降低、升高及原因不明的药效变化。

6）怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。

7）合并用药产生相互作用而影响疗效时。

8）药动学的个体差异很大，特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情况，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。

9）常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。

10）当患者的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。

【实例解析】 万古霉素血药浓度监测

万古霉素主要监测谷浓度：为确保万古霉素达到稳态血药浓度，其谷浓度应在第4剂给药前的30分钟进行监测；对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估，则可在开始治疗后的48～72小时内进行检测以及评估。成人患者应用万古霉素治疗时，建议起始剂量为每次15mg/kg，谷浓度常规推荐10～15μg/ml，若患者为重症感染等，可将谷浓度适当提升至15～20μg/ml。当谷浓度大于20μg/ml时，患者容易发生不良反应。

（2）开展TDM的基本条件：

血药浓度与临床疗效或毒副作用具有良好相关性，否则无法从血药浓度数据推测药效情况；已知药物的治疗窗，否则给药方案的调整没有目标；具有快速、稳定、灵敏、特异的检测方法，否则实施TDM不具有可行性。

（四）药物治疗方案的调整

若通过TDM发现采用推荐的标准剂量方案没有获得预期的治疗效果，而且诊断、药物的选择、患者依从性等方面均没有问题，则说明该患者的个体药效学和/或药动学特征与群体参数明显偏离。当有下述情况时，需要针对患者个体的药效学和/或药动学特征，对标准剂量方案进行相应调整，实行个体化给药。

1.治疗窗改变

药效学的改变可影响治疗窗的位置和宽度。当患者对药物产生了耐受性或同时使用具有拮抗作用的药物时，治疗窗的位置可上移，这时需要更高的血药浓度才能产生同样效应。高敏性患者或同时使用协同作用药物时，治疗窗的位置可下移，只需要较低的血药浓度就能产生同样作用，例如心绞痛患者同时使用硝酸酯类药物和β受体拮抗剂时，两类药物协同增强药效，但也容易产生低血压，应适当减少剂量。

治疗窗的宽度也可发生改变。个体患者治疗窗确定的方式，主要是通过（标准剂量）试用、仔细监测和逻辑判断。

2.血药浓度-时间曲线改变

药动学的改变可使血药浓度-时间曲线整体降低或升高，或大幅度波动而超出治疗窗。具体而言，药时曲线受到吸收、分布、代谢、排泄四个过程的影响，并且这种影响已经能够通过药动学模型来定量描述，也可根据药动学参数来制订和调整治疗方案。但是完整的药时曲线一般需要在用药后多次连续检测血药浓度后获得，不能常规开展，简单而实用的方法仍然是通过观察患者用药后的反应，了解患者的用药过程，分析病史，实验室检验结果来推断药时曲线的变化。

3.治疗窗和药时曲线均改变

治疗窗和药时曲线均改变的情况在临床上也可见到，为了得到与治疗窗相适应的药时曲线走势，一般有三种调整途径，即改变每日剂量，改变给药次数，或同时改变两者。其中，每日剂量决定药时曲线水平位置的高低，给药次数可影响药时曲线上下波动的程度。一般，当药时曲线整体低于或高于治疗窗时，可相应增加或减少每日剂量。改变每日剂量后，需要经过4至5个半衰期才能达到新的稳态浓度。若要缩短该过程，增加剂量可先给负荷剂量再给维持量，减量时可先停药1次，再开始给新剂量。但对那些增减剂量不宜过快的药物不能使用该方法。

当药时曲线波动过大或治疗窗较狭窄时，应增加给药次数。相反，若要增加药时曲线的波动时，可减少给药次数。例如，糖皮质激素隔日疗法，将两日总量在隔日早餐一次给予，在保证疗效的同时减轻了对垂体-肾上腺皮质轴的反馈性抑制作用。

（宣自学 罗 丹 郑小春 赵红英）