第二节　营养对肠道微生态的调节作用

研究表明，肠道菌群的部分组成受到宿主遗传的影响，但饮食、药物、营养状态、年龄等因素是肠道微生态平衡的更大决定因素。其中，饮食是影响肠道菌群结构及其代谢至关重要、也较为快速的因素，肠道菌群也会参与饮食的代谢，生成人体必需的营养成分，进而影响人体的健康状态。

一、母乳营养对肠道微生态早期形成的影响

健康母亲的乳汁是最完全营养的天然食物，含有婴儿所必需的、最合适比例的营养成分。作为婴儿首次摄入的食物，健康的母乳不仅能够促进婴儿的生长和免疫系统的发育，还有助于婴儿早期肠道菌群的定殖，影响着人类短期和长期的健康状况。母乳喂养是新生儿和母体菌群交换的一种重要方式，大量研究证实母乳微生物和母乳的营养活性成分在建立婴儿健康的肠道菌群结构、抑制病原微生物的增殖、调节肠道黏膜屏障和免疫功能中起到关键作用。

母亲在分娩后的第一批乳汁称为初乳，初乳含有较高的乳铁蛋白、免疫球蛋白A、白细胞和特定的发育因子，以及少量的乳糖、钾和钙，主要用于免疫功能发育的基础而非营养。分娩后2周，母乳成分趋于稳定。人乳的主要成分是：①常量营养素，如蛋白质、脂肪和乳糖，其浓度取决于哺乳期和母体状态；②微量营养素，包括锌、铁、钙、维生素（如维生素A、维生素B、维生素C和维生素D）等，与母亲的饮食和身体储存有关；③生长因子，对内分泌系统、神经系统和肠道具有强烈活性；④免疫因子，对于保护新生儿免受炎症和感染至关重要；⑤微生物，在新生儿早期肠道菌群的形成中起到关键作用。母乳有助于肠道微生物群的建立，并通过提供微生物代谢所必需的营养素，特别是母乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs），促进微生物与婴儿之间的共生。到目前为止，没有任何婴儿配方奶粉能够提供母乳所含有的母体微生物和益生元寡糖。

1.母乳微生物对肠道微生态早期形成的影响

人类早期肠道菌群的发展是在母亲怀孕时就开始的连续过程，直至婴儿3岁时才与成人的肠道菌群基本相似。婴儿出生后，母乳中的微生物是婴儿早期肠道菌群定殖的主要来源。母乳喂养能将母体微生物包括链球菌、双歧杆菌以及乳酸杆菌等不断向婴儿肠道转移并加速肠道菌群的增殖和成熟。新生儿粪便的微生物主要由兼性厌氧菌组成，如葡萄球菌属、链球菌属和乳杆菌属，这些微生物的代谢不断消耗氧气，从而使肠道用于专性厌氧菌的定殖，如双歧杆菌、拟杆菌和梭菌。

0～3岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键阶段，如果生命早期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，从而引起婴幼儿过敏性疾病。人群研究发现，过敏的儿童双歧杆菌的数量低于正常儿童，特应性皮炎患儿肠道菌群的多样性和拟杆菌比例均比正常儿童低。母乳喂养的新生儿在出生后的第1～2周获得相对简单和稳定的微生物群，以双歧杆菌属、乳杆菌属为主。配方奶喂养的婴儿肠道菌群则更加多样化，但不稳定，双歧杆菌、乳杆菌和葡萄球菌较少，拟杆菌、肠球菌、链球菌和梭菌等较多。同时，与配方奶喂养的婴儿相比，母乳喂养的新生儿拥有更多的有益微生物，如双歧杆菌和乳酸杆菌，以及较少的潜在致病菌，如梭状芽孢杆菌和肠杆菌。

母乳微生物可在新生儿肠道生态系统中起作用并影响肠道菌群的建立。首先，母乳微生物可通过诱导黏蛋白和胞外多糖的生成，减少渗透性，来增强黏膜屏障的功能，也可通过菌群间的竞争性抑制，降低婴儿感染和发病的概率。其次，母乳细菌具有免疫调节功能，诱导生成sIgA，同时可平衡促炎和抗炎应答，如可调节IL-10的生成。此外，母乳微生物可促进有机酸、过氧化氢和细菌素等抗菌化合物的生成。

2.母乳低聚糖对肠道微生态早期形成的影响

人乳中含有的可溶性母乳低聚糖属于益生元，同时也是一种重要的免疫调节物质。HMOs的3种主要成分：2′-岩藻糖基乳糖（2′-fucosyllactose，2′-FL）、乳糖二岩藻四糖和3′-FL被肠道中的微生物发酵。成熟乳中HMOs浓度大约12～13g/L，是继乳糖（70g/L）和脂质（30～60g/L）后第三丰富的固体乳成分。HMOs浓度在很大程度上取决于泌乳期，初乳浓度最高（20～25g/L），随着泌乳时间的延长而降低。

HMOs对胃肠道低pH和酶消化具有抗性。尽管被吸收了一小部分，但大多数HMOs通过婴儿胃和胃肠道上部完整地传递到远端小肠和结肠。发酵HMOs过程中产生的短链脂肪酸，不仅促进双歧杆菌和乳杆菌的生长，还可降低环境pH值，抑制致病菌的生长。HMOs通过充当底物直接影响新生儿肠道菌群，有利于特定共生肠道细菌的生长，充当抗黏附抗菌剂，以及间接调节免疫应答。另外，HMOs与细菌和病毒的表面分子结合，阻止它们与肠上皮结合，并且通过作用于信号通路减少肠道炎症。近年有研究指出双歧杆菌对HMOs作用存在菌种特异性，如两歧双歧杆菌可以通过分泌在菌体外的分解酶的作用降解母乳低聚糖，产生各种单糖供包括双歧杆菌在内的其他肠道细菌使用，促进肠道微生态的正常构建和发挥正常功效。

3.母乳蛋白对肠道微生态早期形成的影响

糖基化母乳蛋白质如免疫球蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶影响肠道有害微生物的生长繁殖，可保护婴儿免受感染。在婴儿肠道内糖基化蛋白质是抵御潜在致病菌的第一道防线，常以协同方式发挥作用。这些物质不但能影响肠道菌群生长，还在调节婴儿免疫系统和刺激上皮屏障功能中发挥作用。

免疫球蛋白是人乳汁中公认的免疫保护因子，sIgA是母乳中主要的免疫球蛋白（> 90%）。婴儿免疫系统发育尚未成熟，自身不能产生足够的sIgA，直到5岁时，sIgA的分泌量才达到成人水平。sIgA可结合病原体，防止机体感染而不刺激免疫应答。sIgA能够阻止病原体与肠道上皮层的接触，并清除黏蛋白层内的病原体。此外，人乳sIgA通过凝集防止抗原通过黏膜进入全身循环，通过黏液纤毛清除被黏液包裹的抗原。

乳铁蛋白是人乳中研究较多的一种糖蛋白，初乳和过渡乳中含量较多，并在大多数外分泌物中普遍表达。乳铁蛋白有多种防御机制，它可通过结合铁，与细菌膜结合，抑制肿瘤坏死因子α和IL-1β，刺激淋巴细胞的活性和成熟，也可促进机体的抗氧化。乳铁蛋白和乳铁蛋白肽的分解产物具有特异性的抗细菌和抗真菌作用。溶菌酶能够水解细菌细胞壁肽聚糖，导致细胞溶解。同时，溶菌酶还能有效地抵抗革兰氏阳性菌（如链球菌和芽孢杆菌）的感染。

二、膳食纤维、益生元对肠道微生态结构的影响

饮食对肠道微生物的组成、多样性和丰富度有重要影响。不同的饮食成分会让肠道菌群随时间变化而定殖。根据人体内微生物的种类和数量，可将不同人群分为不同的“菌型（enterotypes）”，目前确定的菌型有4种：拟杆菌型、普氏菌型、瘤胃球菌型和厚壁菌型。长期的膳食模式和所谓的“菌型”有关，如以蛋白质和脂肪为主的膳食模式是“拟杆菌型”，而以碳水化合物或植物基础为主的膳食模式则是“普氏菌型”。

1.膳食纤维和益生元的概念

膳食纤维是指10个和10个以上聚合度的碳水化合物聚合物，且不能被人体小肠内的酶水解，并对人体具有健康效益。膳食纤维主要包括非淀粉多糖（纤维素、半纤维素、果胶等）、抗性低聚糖（低聚果糖、低聚半乳糖）、抗性淀粉、木质素。从溶解度来看，膳食纤维分为不溶性和可溶性两种形式。大多数不溶形式如纤维素和半纤维素具有粪便膨胀效应，即它们到达结肠不会或缓慢地被肠道细菌消化。大多数可溶性纤维如果胶、β-葡聚糖和低聚糖不会造成粪便膨胀，但会被肠道细菌发酵，生成代谢产物。

益生元是膳食纤维中的一类不能被宿主消化和吸收的碳水化合物，只能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性和/或生长繁殖，典型的改变是肠道微生物中的双歧杆菌和/或乳杆菌属的组成增加。益生元主要指非消化性低聚糖，如菊粉、低聚果糖、乳果糖等。含有益生元的食品主要有奶制品、乳饮料、烘焙食品和婴幼儿食品等。

2.肠道菌群对膳食纤维的代谢

膳食纤维因其在肠道中的生理作用已被证明对人体健康有益，包括作为益生元选择性地富集有益的肠道微生物。有益微生物通常指能增强肠道发育和消化能力，改善宿主营养和免疫，抵抗肠道病原体感染的一类微生物，如乳酸杆菌和双歧杆菌。由于人体自身缺乏相关酶，无法消化、吸收和利用膳食纤维，而肠道菌群可产生相关酶，发酵膳食纤维，产生的代谢产物反过来则可调节菌群结构，维持肠道微生态平衡，同时也为肠道黏膜提供能量来源。

膳食纤维是盲肠和结肠居住的菌群的重要能量来源。在特定肠道条件下，厌氧菌通过关键酶和代谢路径来分解复杂的碳水化合物，从而产生代谢产物，如SCFAs。SCFAs在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。在盲肠和近端结肠中发现高水平的SCFAs，在那里它们被用作结肠细胞（特别是丁酸盐）的能量来源，但也可以通过门静脉输送到末梢循环以作用于肝脏和外周组织。尽管外周循环中SCFAs的水平较低，但现在人们普遍认为它们作为信号分子并调节宿主中不同的生物过程。例如，体内和体外试验中，证实菌粉来源的果聚糖能够促进肠道菌群增加丁酸盐的产生，进而预防溃疡性结肠炎的发生。膳食纤维促进SCFAs的含量增加的同时，肠腔内pH值下降，抑制致病菌的生长。

3.膳食纤维对肠道菌群组成的影响

低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖等低聚糖广泛存在于洋葱、大蒜、芦笋、香蕉等果蔬中，可以促进肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖及SCFAs含量的增加，抑制肠杆菌、沙门氏菌等肠道有害菌的生长；作为婴幼儿奶粉中的益生元，可增加青春双歧杆菌、链状双歧杆菌和普拉氏梭杆菌的数量，减少拟杆菌和肠杆菌的丰度。

在人群试验观察到，食用抗性淀粉可丰富特定的微生物群体，如青春双歧杆菌、布氏瘤胃球菌和直肠真杆菌。同时，抗性淀粉和其他膳食纤维类型不同，其富集的微生物群体也不同。这表明富集特定微生物不仅与碳水化合物的结构有关，还与微生物可利用碳水化合物的酶有关。不仅如此，肠道微生物需要黏附特定的底物，并适应发酵带来的环境变化，如低pH。

研究发现，不同类型的膳食纤维均可改善肠道菌群。在饮食中同时加入低聚果糖和菊粉的膳食补充剂，可明显增加人体肠道内的双歧杆菌，促进肠道菌群的组成向着更健康的方向改变。在一项双盲、随机对照试验中，每日补充一定量的菊粉，结果显示人体肠道内双歧杆菌增加，乳酸杆菌少量增加。双歧杆菌能够与潜在的病原体竞争，从而有助于宿主的整体健康。双歧杆菌的有益作用还包括刺激免疫系统成分，帮助某些离子的吸收和B族维生素的合成。低聚半乳糖已被证明在大肠中起到益生元的作用，将肠道菌群的组成改变为以乳酸杆菌和双歧杆菌为主的微生物群落。小麦糊精的摄入可导致结肠pH降低，致病菌减少，SCFAs和乳酸产量增加。

三、益生菌对肠道微生态构成及功能的影响

益生菌是一类对宿主有益的活性微生物的总称，达到足够数量就能改善宿主的微生态平衡，发挥有益作用。最常见的益生菌是乳酸菌，主要是双歧杆菌属和乳杆菌属，其他常见的益生菌还有乳球菌、链球菌、肠球菌等。

乳杆菌属，包括嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌，在预防人类和动物疾病方面进行了广泛的研究。动物实验中发现，与正常小鼠相比，摄入益生菌能明显改变高脂饮食的小鼠肠道菌群的组成，有益菌增加，厚壁菌门减少。在高脂血症的小鼠模型中，乳杆菌干预导致微生物群组成的明显变化，拟杆菌和疣微菌的丰度明显增加，厚壁菌含量降低。益生菌在调节T细胞和维持许多疾病的免疫平衡起到关键作用，调节T细胞分泌抗炎细胞因子IL-10、IL-17和IL-22，促进免疫系统的平衡。乳杆菌可以调节肠道紊乱的体内平衡，从而起到预防炎性疾病的保护作用。

双歧杆菌属，包括青春双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌等，可通过改变肠道微生物的组成来缓解各种疾病。与乳杆菌一样，双歧杆菌也可以抑制有害细菌的定殖，改善胃肠屏障功能，抑制促炎细胞因子的生成。研究表明，双歧杆菌通过改变树突状细胞的功能来调节肠道的免疫稳态趋于健康，或者启动抵御病原体的保护措施。不仅如此，双歧杆菌还显示具有控制炎症性肠病、癌症和过敏的可能性。

益生菌能够改变肠道的微生物组成、抑制致病菌在肠道中的定殖，同时帮助宿主建立健康的肠黏膜保护层，增强肠道屏障作用，增强宿主的免疫系统功能，分泌酶或影响酶活力，从而促进机体的健康。在肥胖、糖尿病、精神疾病和免疫疾病等疾病人群中发现肠道菌群组成的明显改变，这说明肠道菌群的紊乱与疾病的发生有一定的关联。大量动物模型和人体试验结果表明，益生菌能有效地调节多种原因引起的肠道微生态失衡。因此，益生菌在维持宿主肠道微生态平衡方面发挥着重要作用（图12-2）。

（一）抑制致病菌在肠道中的定殖

人体肠道微生物群落处在平衡状态中，健康人群肠道中有益菌的数量大于致病菌的数量。益生菌的作用方式与肠道微生物群的调节有关，通过促进有益菌的定殖和抑制有害微生物的繁殖发挥“屏障”效应。益生菌通过在黏膜、皮肤等表面或细胞之间定殖，从而形成生物屏障阻止病原微生物的入侵。同时，益生菌与胃肠道的上皮细胞发生反应，抑制肠道致病菌的黏附和定殖。这种抑制可能的原因是：①益生菌代谢产生广谱抗生素类物质；②益生菌可发酵非消化性的碳水化合物产生短链脂肪酸、有机酸等降低pH值；③益生菌可竞争排斥病原菌占据肠黏膜上的结合位点，从而降低病原菌在肠腔中的数量；④益生菌可降低黏膜对细菌的通透性，抑制细菌的黏附。

（二）改善肠黏膜屏障功能

作为与肠道菌群接触最为直接的肠黏膜，被喻为人体最重要的防线之一。肠道菌群与肠黏膜及肠淋巴组织长期合作而建立的良好的稳态环境对维持人体健康起到十分重要的作用，肠道菌群结构发生改变导致肠道微生态发生紊乱，破坏菌群与肠黏膜的正常交流，使得肠上皮细胞发生病变，影响肠道健康。这种屏障功能不仅取决于肠上皮细胞间的紧密连接的状态，也和Paneth细胞、黏液细胞有关，Paneth细胞产生抗微生物肽（防御素、溶菌酶），黏液充当保护层，防止与肠腔的细菌直接接触。因此，益生菌可通过在信号传导途径中起作用，加强黏液层或产生防御素。同时，益生菌也可以作用于肠上皮细胞紧密连接的相关蛋白质，改善肠道的生理屏障功能。

（三）调节免疫系统

超过70%的免疫细胞位于肠道，特别是在小肠中，构成肠道相关的淋巴组织。肠黏膜作为人体重要的防线，在抵御食物中携带的致病菌和食物消化后的有毒物质起着重要的生理作用。这些外来物质被机体识别为抗原，刺激肠道固有层的免疫细胞，并产生免疫应答，其中最直接的免疫应答就是产生大量的sIgA，sIgA可以阻止具有潜在威胁的抗原蛋白入侵机体，同时阻断致病菌对肠道黏膜的进一步伤害，机体自身的免疫应答可以及时预防由口服耐受而引起的入侵性炎性疾病发生。具有益生功能潜力的细菌，可以全身或局部有限地刺激sIgA的产生，有效地提高sIgA的分泌量，并且调节由炎性细胞所产生的细胞因子的含量，进而有效地抑制炎症的发生，同时也降低了机体自发性免疫过剩，即过敏反应的发生。体外试验发现益生菌可以通过介导人体免疫系统间接地影响脂肪细胞的生长或分化以及功能表达，导致机体脂代谢功能的变化，促进机体的健康（图12-3）。动物研究结果表明，双歧杆菌可改善幼鼠肠道菌群的组成及其代谢，提高肠道内SCFAs浓度，促进肠道上皮细胞组成及机体免疫功能的发育，同时还可降低幼鼠成长后对IgE介导的过敏性疾病的易感性。

（四）分泌酶或改变酶活力

益生菌可以在肠道内直接释放各种酶，参与消化过程，改善肠道消化吸收不良的症状，例如，益生菌释放的β-半乳糖苷酶，可改善乳糖酶缺乏者的乳糖不耐受症。细菌酶种类众多，研究较多的是β-葡萄糖醛酸酶，当机体发生恶性肿瘤病变时，粪便中该酶活性增高，益生菌的摄入可以降低该酶的活性，间接说明益生菌在一定程度上可能与肿瘤的发生减少有关。但也有一些研究发现摄入益生菌对该酶活力无明显影响，这可能是不同的人其肠道定殖的菌群结构本身差异就比较大，益生菌带来的影响有限，摄入后得到的结果也不同。