第二节　质量控制方法评价和设计工具

临床检验室内控制方法评价和设计的工具有：功效函数图法、控制方法选择和设计表格、操作过程规范（OPSpecs）图法和Westgad西格玛规则。

一、功效函数图法

功效函数图（power function graph）为分析批失控概率（误差检出概率和假失控概率）与该批发生随机或系统误差大小关系的图，即表示统计功效与分析误差大小（临界随机误差ΔREc和临界系统误差ΔSEc）的关系。在临床实验室难以进行这种特性的实验研究，因为必须控制许多变量。然而，计算机模拟研究就很容易地获得这种信息，所建立的研究模型包括所考虑的因素及变量。利用功效函数图可以评价不同控制方法的性能特征和设计控制方法，同时功效函数图也是建立控制方法选择和设计表格和操作过程规范（operational process specif i cations，简称OPSpecs）图的基础（图4-14）。

（一）设计过程

1.确定质量目标

这是设计控制方法的起点。质量目标可以用允许总误差（TEa）的形式表示。其来源可以是中华人民共和国国家标准GB/T20470-2006《临床实验室室间质量评价要求》，中华人民共和国卫生行业标准WS/T 403-2012《临床生物化学检验常规项目分析质量指标》及中华人民共和国卫生行业标准WS/T 406-2012《临床血液学检验常规项目分析质量要求》。或根据生物学变异导出的不同层次的允许总误差质量规范。

2.评价分析方法

对本实验室定量测定的项目逐一进行评价，确定每一项目的不精密度（用CV %表示）和正确度（用bias%表示）。

3.计算临界系统误差

临界系统误差ΔSEc=［（TEa-|bias|）/CV］-1.65

4.绘制功效函数图

功效函数图描述了控制方法的统计“功效”，其中Y轴为误差检出概率Ped，X轴为临界误差大小。在图中，Ped作为控制测定值个数N和检出分析误差大小的函数，Y轴的截距则为假失控概率Pfr。功效函数作为一种函数，可以认为其自变量为ΔSEc和N或ΔREc和N，其中的N为控制值的测定个数（同一控制品的重复测定次数或同一批内不同控制品测定结果的总数），而误差检出概率Ped则为其应变量。功效函数图就是该函数在笛卡尔坐标上的轨迹，Y轴上的截距则为其假失控概率Pfr。功效函数图的绘制比较复杂，可利用计算机模拟程序进行绘制。

5.评价控制方法的性能特征

控制方法的性能特征包括误差检出概率和假失控概率。通常误差检出概率达90%以上，而假失控概率在5%以下就可满足一般临床实验室的要求。

6.选择控制规则及控制测定结果个数

根据评价的结果，选择的控制方法既要有高的误差检出概率和低的假失控概率，又要简单、方便计算。

（二）功效函数图法应用实例

目前，国内大多数的临床检验实验室通常采用的是具有±2s控制限或±3s控制限的Levey-Jennings控制图（即12S或13S控制规则），每批使用一个或两个浓度水平控制品对常规生化项目进行控制。

下面将介绍对某一实验室进行控制方法的设计过程。其分析项目有钙、葡萄糖、尿素、尿酸、肌酐、总蛋白、白蛋白、胆固醇、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶。

1.控制设计过程

控制方法设计步骤如下：

（1）以“允许总误差”（TEa）形式规定每一试验的临床质量要求。

（2）从4个月控制品测定值计算每一试验的稳定标准差（s）或相对标准差（CV%）。

（3）计算临界系统误差（ΔSEc）和临界随机误差（ΔREc）：

其中TEa是方法的允许总误差，s是标准差，bias是偏倚。

（4）由计算机模拟程序确定候选控制方法的性能特征。通过图形插入法可估计假失控概率和误差检出概率。

（5）选择控制方法检出系统误差概率90%为目标，同时维持尽可能低的假失控概率。随机误差高检出率是其次考虑的目标。

2.质量控制计算机模拟程序（QCCS）产生的功效函数图

该程序菜单提供多种控制规则，其中包括12S，12.5S，13S，13S /22S /R4S和Westgard多规则（13S/22S /R4S /41S /）。

图4-15~图4-20是常用控制方法的功效函数图。图4-15~图4-17显示的是这些控制规则检出系统误差的性能特征，其中N分别为1、2、4。图4-18、图4-19、图4-20显示的是这些控制规则检出随机误差的性能特征，其中N分别为1、2、4。显然，医学上重要随机误差比系统误差更难以检出。

3.计算临界系统误差和临界随机误差

表4-1概括了在设计过程前三步所需要的资料。以允许总误差（TEa）的形式规定临床质量要求。此处的允许总误差是根据美国CLIA’88能力验证计划（室间质量评价）的评价限。在测定方法稳定性能的估计上，我们采用长期室内控制数据来估计测定方法的固有不精密度或随机误差，方法的正确度（偏倚）是根据我们参加澳大利亚病理化学质量保证计划确定的（测定结果与靶值之间的偏差）。

4.不同项目推荐的控制规则和控制结果个数

见表4-2。

以上的设计过程较为复杂，然而通过QCCS程序则可相当方便地自动完成这一设计任务。在QCCS程序中，用户仅输入允许分析误差TEa、测定方法稳定的性能参数（st，sw，sb/sw，及偏倚bias）、期望的误差检出概率值及所考虑的控制规则；然后，计算机模拟程序计算必须检出的临界系统误差和随机误差，产生功效函数，并确定不同控制规则必须使用的控制测定值个数。在选择最少控制测定值个数和考虑其他实际情况的基础上，用户可作出控制方法的最终选择。

二、控制方法选择和设计表格

控制方法的选择和设计需要仔细的计划，因为它必须考虑几个重要的因素：①检验结果的临床质量要求；②测定方法的稳定性能特征，如不精密度和正确度（偏倚）；③测定方法的不稳定的性能特征，如医学上重要误差的发生率；④控制方法的性能特征，如误差检出和假失控概率；⑤分析过程的质量和实验效率的特征。分析过程的成本-效果执行依赖于最小的缺陷率（高质量）和最大的实验有效比（高的实验效率），两者受选定的控制规则和控制测定值个数的影响。因此，控制方法的选择和设计需要用系统的方法考虑所有这些因素以及它们之间的交互作用。

尽管控制方法选择和设计的原理较易理解，但由于选择和设计过程的复杂性，以及需要计算机的辅助，如质量控制计算机模拟程序和质量-实验效率模型。这就限制了在实验室的定量应用。

我们推荐利用此种表格作为实际控制设计的方法，用它来选择控制规则和控制测定值个数（N）。

（一）质量控制选择表格

质量控制选择表格是一种3×3表格，其确定了适合于九种不同分类测定方法的控制方法（规则和N）。见表4-3和表4-4。

分类与过程能力和过程的稳定性有关系，由医学上重要误差的大小和频率描述它们的特征。“最好的情况”是测定过程具有良好的过程能力（即高的精密度）和高的过程稳定性（即很少有问题）。由于没有多少问题要检出，设计的控制方法具有低的假失控概率和中等程度的误差检出概率。“最差的情况”是差的过程性能和低的过程稳定性，其需要的控制方法应具有高的误差检出概率；如果需要的话，为了达到高的误差检出可允许高的假失控概率。

（二）质量控制选择表格的建立

本设计的目的是由所提供必须检出的医学上重要的系统误差来优化质量，及由在期望误差发生率基础上选择的误差检出和假失控特征来优化实验效率。检查不同控制方法的功效函数图选择满足下列标准的控制规则和控制测定值个数（N）：①对于不稳定的测定方法（f>10%），误差检出概率在0.90以上，除了小的医学上重要的误差（ΔSEc<2.0s），为了保持N切实可行，甚至允许假失控概率增加到0.1或更高，其误差检出概率为0.70~0.80是必需的；②对于稳定的测定方法（f<2%），误差检出概率在0.25~0.50范围之内，假失控概率在0.01或更小，除了小的医学上重要误差（ΔSEc<2.0s），N值小时，其假失控可升至2%~5%；③对于中等程度的稳定性（f=2%~10%），误差检出概率至少为0.50，假失控概率可达到0.05；④对于N，每批为1~4个控制测定值，除了最差的情况时，其最大的N值可达到4~8。

对单规则固定限控制方法建立质量控制选择和设计表格，如Levey-Jennings控制图，以及对多规则控制方法建立控制选择和设计表格，如Westgard多规则控制方法。表4-3和表4-4分别显示出两种质量控制选择和设计表格。表格的行由医学上重要的系统误差大小ΔSEc描述过程能力。表格的列由误差发生率（f）描述过程的稳定性。

表格内是控制规则和每批控制测定值个数（N）。多规则控制方法由“/”把控制规则联合起来，例如，13S /41S（W）是两个单规则的联合，具有W的规则表明用它作“警告”规则，而不是判断失控的规则。

（三）质量控制选择表格指南

1.以允许总误差（TEa）形式规定分析质量要求。

2.确定方法的不精密度（s）和正确度（bias）。

3.计算临界系统误差　　ΔSEc=［（TEa- | bias |） /s］-1.65

4.将“稳定性”分为“良好”、“中等”、“差”等级。使用你自己的最佳判断。如果是“良好”则认为方法几乎没有问题；“差”则认为方法经常出现问题，“中等”则是处于两者之间。

5.决定使用哪一个控制选择表格用作选择控制方法。

6.利用ΔSEc值作为表格的行。

7.利用你判断的稳定性作为表格的列。

8.查出表格的控制规则和控制测定结果个数。

9.使用功效函数图来验证其性能。

10.选择最终需要执行的控制规则和控制测定结果个数。

（四）应用实例

本研究以胆固醇测定为例说明控制方法设计过程：

1.胆固醇测定允许总误差TEa为10%；

2.胆固醇测定的标准差s=2%，偏倚bias=2%；

3.临界系统误差ΔSEc=2.35s；

4.为了保守起见，将方法稳定性定为差；

5.使用两种选择表格；

6.选择中间行；

7.选择左列；

8.推荐的控制规则为12S，N=2 ；12.5S，N=4和13S/22S /R4S /41S /，N=4 ；

9.如图4-21所示的临界误差图来验证其性能。误差检出为80%至90%范围内，注意12S，N=2具有较高的假失控概率，大约9%；

10.使用的控制规则可为12.5S，N=4或13S/22S /R4S /41S /，N=4。

三、控制方法设计新工具——操作过程规范图法

操作过程规范（OPSpecs）图法：

1.分析系统

本文对自动生化分析仪进行控制方法的设计。其分析项目有钙、血糖、尿素、尿酸、肌酐、总蛋白、白蛋白、胆固醇、甘油三酯、ALT、AST、乳酸脱氢酶、肌酸激酶。

表4-5概括了在设计过程前三步所需要的资料。以允许总误差（TEa）的形式规定临床质量要求。此处的允许总误差来源于我国室间质量评价的评价限。在测定方法稳定性能的估计上，我们采用长期室内控制数据来估计测定方法的固有不精密度或随机误差，方法的正确度（偏倚）是根据参加国际临床化学质量保证计划确定（测定结果与靶值之间的偏差）。

2.根据QCCS和QC

EasyTM计算机软件可得出不同允许总误差条件下，保证90%（或50%）误差检出的质量的OPSpecs图，本文以血糖和尿素的OPSpecs图为例进行说明，见图4-22和图4-23。

3.根据QCCS和QC

EasyTM计算机软件可制作出其余项目的OPSpecs图，可得出其余每一测定项目的控制规则和控制测定结果个数，见表4-6。

控制计划涉及一系列步骤：从规定试验的质量要求开始，然后要评价方法的精密度和正确度，寻找适当的OPSpecs图，并将方法的精密度和正确度作为操作点绘制在OPSpecs图上，进而确定控制规则和控制测定结果个数，最后通过确定全面控制策略来平衡统计控制和其他非统计成分。图4-24为这些步骤的流程图。

四、Westgard西格玛规则

（一）Westgard西格玛规则介绍

一种将经典的Westgard多规则逻辑判断图和6σ结合起来的新工具应运而生。它与之前的工具相比更加快捷且易使用。

σ度量值可以由下列公式计算：σ=［（TEa- |bias|）/CV］，其中TEa为允许总误差，bias和CV表示测量程序观测的正确度和不精密度。临界系统误差（ΔSEc）=［（TEa-|bias|）/CV］-1.65=σ-1.65。一般临界系统误差大，就意味着小的误差不必检出；而临界系统误差小，则说明很小的误差对试验结果会产生很大的影响。也就是说，σ水平越高，质控方法就越简单，σ水平越低，质控方法检出误差就越困难。实验室在计算出检测项目的σ水平之后，利用σ度量图可以进行适当的质控规则和每批质控测定值个数的选择。然而σ度量图是一个较为复杂的图，而目前一种将经典的Westgard多规则逻辑判断图和6σ结合起来的新工具已经诞生。它与之前的工具相比更加快捷且易使用。为了与之前经典的Westgard多规则区分，Westgard将此工具称为“Westgard西格玛规则”。

图4-25和图4-26分别显示了2个浓度水平和3个浓度水平质控品的Westgard西格玛规则。实验室可根据自己实验室确定的σ水平，按照此工具选择相应的质控规则。

（二）Westgard西格玛规则在临床血液学检验中的应用

本文以血液学检验中红细胞计数（red blood cell，RBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、血细胞比容（hematocrit，HCT）、血小板（platelets，PLT）、白细胞计数（white blood cell，WBC）为例。具体阐述如何在实践中应用Westgard西格玛规则为2个浓度水平质控品选择质控规则。

首先，实验室需要知道自己实验室各血液项目的CV%，和偏倚%。其中CV%可采用实验室常规操作数据（即实验室室内质控在控数据CV%）或重复试验来得到，而偏倚%则可通过室间质量评价项目结果的百分差值来估计也可通过正确度验证计划得到。然后，实验室需根据自身实际情况和相关要求选择适当的准确度要求，这里提供了相关项目的三种要求：生物学要求，美国CLIA’88要求和行业标准以供实验室选择。选择适当的准确度要求之后实验室即可根据公式σ=［（TEa-|bias|）/CV］计算出相应的σ度量值。最后，实验室可根据计算出的σ度量值利用Westgard西格玛规则选择适当的每批质控测定值数量和质控方法。表4-7中显示了不同分析项目的实验室参数和相应σ度量。

1.RBC质控方法的选择

以行业标准为例计算σ度量即（6.0-0.81）/0.82=6.33，为6σ质量。按照Westgard西格玛规则，6σ的质量仅仅需要一个质控规则，13s（每批2个质控测定值，每个浓度水平1个测定值）。符号N=2，R=1表示1批中需要2个质控测定值。

2.HGB质控方法的选择

以行业标准为例计算σ度量即（6.0-0.94）/0.87=5.81，为5σ质量。按照Westgard西格玛规则，5σ的质量需要3个规则，即13s/22s/R4s，每批2个质控测定值（N=2，R=1）。

3.HTC质控方法的选择

以CLIA’88为例计算σ度量即（6.0-1.08）/1.06=4.64，为4σ质量。按照Westgard西格玛规则，4σ的质量除了实施13s/22s/R4s/41s多规则以外，要求额外的第4个规则，最好每批4个质控测定值（N=4，R=1），或者在2个批次中每批有2个质控测定值（N=2，R=2），使用41s规则来监督2个批次间的质控规则。第二个选项意味着将一天的工作划分为2批然后每批用2个质控测定值来监视。

4.PLT质控方法的选择

以生物学要求为例计算σ度量即（13.4-3.94） /3.08=3.07。即为3σ质量。按照Westgard西格玛规则，小于4σ质量要求多规则程序，包括规则，此规则可以通过2批每批4个质控测定值（N=4，R=2）或者4批每批2个质控测定值（N=2，R=4）来进行。第一个选项意味着将一天的工作划分为2批，每批4个质控测定值；而第二个选项意味着将一天的工作划分为4批每批2个质控测定值。

五、标准化西格玛性能验证图法

用允许总误差、偏倚和变异系数绘制标准化西格玛性能验证图（图4-27）。图中斜线划分的区域从右上到左下依次代表“σ<2（不可接受）”，无可选的质控规则；“2≤σ<3（欠佳）”，无可选的质控规则；“3 ≤ σ<4（临界）”，13s/22s /R4s /41s /多规则，N=4，R=2或N=2，R=4 ；“4 ≤ σ<5（良好）”，13s/22s /R4s /41s多规则，N=4，R=1或N=2，R=2 ；“5 ≤ σ<6（优秀）”，13s/22s /R4s多规则，N=4，R=1或N=2，R=2 ；和“σ ≥ 6（世界一流）”，13s规则，N=2，R=1。

将实验室某个定量测定项目获得的CV和bias分别除以该项目的允许总误差（TEa），得到X轴和Y轴数值，根据上述的值可以确定该项目在图上的位置，根据其位置就可以找到相应的质控规则。