第一章 总论
第一节 雌、孕激素及GnRH制剂概述
雌、孕激素及GnRH制剂在妇科疾病治疗中发挥着重要作用，临床广泛用于改善妇科内分泌、缓解更年期症状、维持骨密度、药物避孕以及辅助生殖和围生医学等领域。
一、雌激素制剂
目前临床常用的雌激素制剂主要分为天然雌激素和人工合成雌激素及其衍生物两大类。
1.天然雌激素
包括雌二醇（estradiol，E2）、雌酮（estrone，E1）、雌三醇（estriol，E3）。天然雌激素主要是由卵巢和胎盘产生的，男性睾丸也会分泌少量雌激素。卵巢分泌的雌激素主要成分为E2，而E1和E3为雌激素的体内代谢物。这些天然雌激素的活性较低，其中E2的活性最强；E1其次，为E2的30%~50%；E3的活性最弱，仅为E2的10%。
雌二醇主要用于治疗卵巢功能不全或卵巢激素不足引起的各种症状，如原发性闭经、围绝经期综合征以及前列腺癌等。E2可通过胃肠道和皮肤吸收，经微粒化的E2口服后4小时左右达到血药浓度峰值，24小时内血药浓度稳定。肠道吸收后，因肝脏首关效应，迅速被代谢，生物活性降低。目前，常采用的制剂有肌内注射剂、外用凝胶剂或贴片和片剂。
雌三醇对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜无影响。E3常用于子宫颈炎，尤其是围绝经期综合征、老年性阴道炎和外阴干燥以及由阴道上皮萎缩而引起的外阴瘙痒、干燥的治疗。阴道用E3可直接进入血液循环，避免肝脏首关效应，血药浓度高。
此外，结合雌激素是从孕马尿中提取的天然结合型雌激素，其中含50%~65%的雌酮硫酸盐和20%~35%的孕烯雌酮硫酸盐，常用于排卵功能异常性子宫出血、绝经综合征。因不易被肝脏灭活，可用于口服，止血时常用肌内注射。
2.人工合成雌激素及其衍生物
具有高效、长效、可口服的优点。按照化学结构分为以下3类：
（1）以E2为母体人工合成的注射用长效雌激素苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇，口服强效雌激素炔雌醇、长效雌激素炔雌醚。
（2）以E3为母体人工合成的长效雌激素尼尔雌醇。
（3）人工合成的非甾体雌激素己烯雌酚。
口服戊酸雌二醇可缓解更年期症状，常与孕激素进行序贯疗法。还可用于子宫内膜损伤修复，防止宫腔粘连以及稽留流产和绝经后取宫内节育器的治疗；外用对扁平疣有较好的治疗效果；同时是长效避孕药的组成成分。炔雌醇的活性为雌二醇的7~8倍，为口服避孕药中最为常用的雌激素。尼尔雌醇为国内自主研制，作用特点与E3相同，因亲脂性增加，利于存储在脂肪组织中，作用维持时间较长，用于更年期综合征疗效显著。
长期大剂量使用雌激素制剂，可使子宫内膜过度增生，增加子宫内膜癌和乳腺癌的发生风险。但有证据表明，合并使用孕激素不会增加子宫内膜癌的发生风险，低剂量口服避孕药也不会增加乳腺癌的发生风险。因此，长期大剂量使用雌激素时应权衡风险受益比。
二、孕激素制剂
目前临床常用的孕激素制剂主要分为天然孕激素和人工合成孕激素及其衍生物两大类。
1.天然孕激素
黄体酮（progesterone，又称孕酮）主要由黄体分泌，妊娠3个月后逐渐由胎盘分泌。黄体酮常用于习惯性流产、止血、调经等。口服1~3小时血药浓度达峰，在肝脏迅速被代谢而失活；舌下或阴道、直肠给药方式直接进入血液循环，可避免肝脏首关效应。
2.人工合成孕激素及其衍生物
口服有效且作用时间较长。按照化学结构分为以下4类：
（1）17α-羟孕酮类：
为黄体酮衍生物，如长效孕激素甲羟孕酮、甲地孕酮、环丙孕酮等。
（2）19-去甲睾酮类：
为妊娠素衍生物，如口服孕激素炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮等。
（3）19-去甲黄体酮类：
包括普美孕酮、诺美孕酮、地美孕酮等。
（4）螺内酯衍生物：
如屈螺酮。
甲羟孕酮无雌激素样作用，其皮下注射的孕激素活性为黄体酮的20~30倍，作用长效，常用于痛经、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜增生、子宫内膜异位症等。于月经来潮后的2~7天肌内注射甲羟孕酮150mg，每3个月1次，可起到长效避孕效果。炔孕酮口服的孕激素活性为黄体酮的15倍左右，临床用于预防先兆流产和习惯性流产、功能性子宫出血的治疗等。普美孕酮的孕激素活性为黄体酮的100倍，口服吸收迅速，临床用于黄体功能不足引起的疾病，如月经紊乱、子宫内膜异位症等。屈螺酮多用于治疗多囊卵巢综合征（PCOS）。
孕激素制剂在妇科内分泌治疗及避孕、辅助生殖、围生医学领域以及妇科肿瘤领域的应用非常广泛。孕激素制剂种类繁多，生物学活性不完全相同，因此临床应用时应“因地制宜”，个体化治疗，选择适宜的制剂。
三、GnRH制剂
促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）最先由Shally和Guillenmin于1971年从猪下丘脑分离出，因意义重大，获得诺贝尔奖。至今已从各种脊椎动物中鉴别出20余种GnRH，其是一种由9种不同氨基酸残基组成的十肽。目前常用的是人工合成的高活性的GnRH类似物（GnRH-A），如促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）、促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH-ant）。
GnRH-a分为长效类和短效类。长效GnRH-a有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等。短效GnRH-a有布舍瑞林、那法瑞林、阿拉瑞林等。
GnRH-a最初用于子宫内膜异位症的治疗，改善率为85%~90%，妊娠率为40%~60%。但其有较明显的副作用，主要是低雌激素血症引起的绝经期症状和骨密度丢失。早在1984年，首次报道GnRH-a联合促性腺激素（gonadotropin，Gn）在体外受精胚胎移植术（IVF-ET）中促排卵获得较好的结果。我国大多数生殖中心在IVF-ET中控制性超促排卵（COH）多采用降调节长方案。近年来文献报道，GnRH-a还可抑制子宫肌瘤生长。
随着GnRH-ant如ganirelix和cetrorelix等在美国上市，越来越多的研究成果相继被报道，GnRH-ant也作为COH药物被广泛应用。有文献报道，GnRH-ant在卵巢正常反应人群中的治疗疗效与GnRH-a相似，但相对安全、便利。而对卵巢不良反应患者，GnRH-ant可能比GnRH-a长方案更有利。因目前争议较多，GnRH-ant的使用情况仍低于GnRH-a，需要后续更多的研究为临床诊疗方案提供依据。