二、药物基因组学

由于个体基因型不同，药物疗效和安全性存在较大的个体差异。药物基因组学主要揭示遗传特征与药效、药动学和药物不良反应的相关性，有助于建立个体化的临床用药方案，使患者获得药物最佳疗效的同时避免药物的不良反应，真正达到合理用药的目的。

（一）临床应用方向

1.个体化药物治疗

研究数据显示，部分临床使用药物的有效性不足50%，导致患者治疗效果差且经济负担重。除了有效性不足，另一方面的问题是药物使用的毒副作用高。据统计，美国每年药品开支为3 000亿美元，其中每开出1亿美元的药物，需要花费6亿美元解决其产生的药物毒副作用。我国因药物不良反应住院人数约250万/年。因此，基于药物基因组特征实施个体化针对性精准用药是临床用药的发展趋势。心血管疾病是药物基因组发挥作用的重要领域。抗血小板、他汀类、β受体阻滞剂等治疗心血管疾病的药物得到了广泛临床应用，而针对这些药物的药物基因组学研究快速进展并转化应用于临床实践。

心血管疾病药物基因组学最早的发现是华法林敏感性与遗传多态性之间的相关性。从20世纪90年代，科学研究就发现了华法林的用量与VKORC1基因和CYP2C9的变异存在一定的相关性。早在2006年，美国一项对个体化用药的综合评估显示，对200万患者，若用基因检测指导华法林用药，可有效避免出血事件85 400例、有效避免卒中事件17 100例，除去基因检测的基础花销，总计可净节省开支约11亿美元。联合使用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板是目前临床上治疗急性冠脉综合征和冠状动脉介入手术术后血栓再形成的重要措施之一。CYP2C19是代谢氯吡格雷的主要酶，使用氯吡格雷后出现主要心血管不良事件与CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17变异显著相关。携带CYP2C19*2、CYP2C19*3变异患者使用标准计量的氯吡格雷后抗血小板效果差，更易出现血栓形成及心脑血管终点事件，需提高药物用量。中国人群中，此类低代谢型频率达到53.7%，因此基因检测十分必要。相反，携带功能获得型CYP2C19*17变异的患者出血风险增加。此外，ABCB1、CES1A2基因多态性也显示出与氯吡格雷使用效果的相关性。阿司匹林抵抗的发生率在5.5%～61%。如果有阿司匹林抵抗的患者，继续使用原剂量治疗后的心血管事件发生率在2年内急剧增加。某些关键基因的变异会显著增加阿司匹林抵抗的风险，包括PTGS1、PEAR1、GP1BA、GPⅢa、ITGB3等。β受体阻滞剂常用于治疗高血压、冠心病和心力衰竭等心血管疾病，包括阿替洛尔、美托洛尔和盐酸索他洛尔等。β受体阻滞剂的作用靶点β₁肾上腺素受体（ADRB1）和β₂肾上腺素受体（ADRB2）的基因多态性与药物效应有密切关系。此外，CYP2D6为β受体阻滞剂的主要代谢酶，其不同基因型导致药物代谢出现差异。CYP2D6慢代谢基因型（CYP2D6*3、CYP2D6*4和CYP2D6*5）个体β受体阻滞剂的清除时间延长，导致血药浓度增加，发生不良反应的风险显著增加。综上，药物代谢酶、转运体、药物作用受体基因多态性的不同导致了药物治疗效果和不良反应的显著个体差异。基因导向的个体化用药可以提高药物的疗效和降低药物的不良反应。

2.新药开发

药物基因组学在新药研发中的应用贯穿整个研发流程。药物临床前研究方面，由于基因多态性与疾病的发生、发展的相关性，可以从基因的角度去分析疾病的发病机制并寻找潜在的药物靶点。通过研究药物与基因组相互作用的关系，从而在基因水平上实现高通量的新药筛选工作。Ⅰ期临床试验阶段，受试者中极可能存在代谢酶、转运体的基因突变个体，从而导致药代动力学特征的改变。应充分考虑基因变异对药物代谢过程的影响，及早发现可能存在影响的基因多态性。Ⅱ、Ⅲ期临床试验阶段，在Ⅰ期试验结果基础上，对受试者进行不同基因型分层分析，不同亚组调整不同剂量，可以提升平均药效，避免药物不良反应。2001年西立伐他汀因引发31例严重横纹肌溶解事件而被撤市，但后续研究发现药物转运体SLCO1B1基因多态性是引发其严重不良反应的原因。如果在临床试验阶段发现此药物反应个体化差异的遗传机制，利用基因型对临床试验对象进行筛选，则可大大降低肌毒性风险，可增加临床使用安全性。

（二）应用现状及问题

目前，经过CFDA三类医疗器械批准的用药基因检测产品较多，多基于荧光PCR和基因芯片原理。其中荧光PCR技术是主流技术，与其操作便捷、检测快速、结果准确，判读简单等优势有关。但是，单个产品覆盖位点数较少，针对的药物也较单一。覆盖更多基因或位点的产品目前还未通过SAMR三类审批，大多以LDT形式存在，有待进一步开发及认证。2015年7月31日，国家卫生健康委员会个体化医学检测技术专家委员会制订了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，标志着我国药物基因组学临床应用推广进入快速发展时期。不可否认的是，发展过程依然面临诸多困难：①尽管目前美国FDA公布了140余种药物的遗传标签，但由于种族差异的存在，使得国外的临床药物基因组学应用指南并不一定适合在中国人群中应用，需要更多国人自己的临床研究推进药物基因组学临床应用。②大部分临床医师缺乏基因组与个体化治疗的相关知识。因此，药物基因检测还不被更多的临床医师所接受。③由于基因检测还未能纳入医保系统，部分患者不能接受额外产生的医疗费用，在一定程度上阻碍了药物基因组学大规模推广。④随着社会老龄化的不断演进，心脑血管疾病与糖尿病、高血脂、高血压等多种疾病并发的情形越来越频繁，临床上单一心血管疾病患者的多药合用情形十分常见，单一药物的基因检测不能满足患者的临床需求。优化多疾病药物合用的疗效并改善多药合用的毒副作用、优化多药合用费效比，监测药物疗效和不良反应，已经成为亟待解决的临床实际问题。

（三）前景与展望

越来越多的经美国FDA批准的药品说明书中都提供了药物基因组学方面的信息，并建议在基因检测指导下进行药物使用，说明基于药物基因组学的精准用药时代已经到来。在此发展趋势下，我国药物基因组学的应用具有广阔的发展前景。首先，相关临床指南及法规将陆续出台，以规范检测结果应用方式和市场。第二，医护人员对临床药物基因组学与个体化治疗的认识将逐渐加深，加之在国家政策和技术进步的助力下基因检测费用的降低，将推进药物基因组检测大规模开展，使更多患者受益。第三，科学研究方面，已知的基因多态性与药物效应的关联性将通过更大规模的临床证据进一步佐证，未来会有更多研究关注多个基因对多种药物的药动学和药效学的相互作用。此外，药物基因组学也将极大提高新药研发成功率。