一、心血管疾病基因组学
绝大部分心血管疾病的发生、发展与遗传因素关系密切。其中，部分疾病的遗传基础为单基因，而更多疾病则是由遗传和环境共同影响的复杂多基因疾病。心血管疾病诊疗主要面临三个问题，一是疾病症状出现才开始治疗，但这时候器官功能已丧失；二是致病机制不清楚，不知道哪些人是高危人群；三是疾病的致残率、致死率高，医疗费用昂贵。随着基因组学技术和研究的进步，基于基因组学的精准医学正逐步改善上述问题。
（一）疾病基因组学在单基因心血管疾病中的应用方向
单基因心血管疾病包括遗传性心肌病、心律失常、主动脉疾病和先天性血脂异常等几大类。与其他单基因疾病相比，单基因心血管疾病的发病率相对较高。加之我国人口基数大，因此患者总数庞大，疾病造成的社会和经济负担都较重。目前，单基因心血管疾病可通过基因检测进行早期筛查、准确诊断和针对性治疗，对致病性基因突变携带者及其家属进行遗传筛查、遗传阻断等。
1.疾病早期筛查
很多单基因心血管疾病存在起病隐匿、发病突然、缺乏先兆等特点，早期筛查意义重大。对疾病高危人群的鉴定和干预，将有助于降低心血管疾病发病率、致残率和死亡率。家族性胆固醇血症（FH）表现为早发的低密度脂蛋白胆固醇水平升高。如果不在早期加以治疗，就会导致过早的冠状动脉事件。人群中，致病基因杂合突变的比例为1/250～1/200。但是，传统的依靠胆固醇水平、家族史以及早发冠心病情况来判断FH，将导致大量潜在的FH没有被发现（＞90%）。通过对FH致病基因包括LDLR、APOB、PCSK9等的检测，将在胆固醇升高前或冠心病出现前发现高风险个体，从而提高降脂治疗力度，延缓患者疾病进展，降低远期治疗的费用。另有研究数据表明，心源性猝死（SCD）的年发病率为50/10万～100/10万，80%以上是由室颤引起的。如果不能在4分钟之内消除室颤，患者的生存希望渺茫。单基因心肌病包括致心律失常性右室心肌病（ARVC）、扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）以及单基因心律失常是心源性猝死最主要的病因。通过基因检测，找到携带致病基因变异的高危人群，为其量身定制预防计划，是逆转猝死悲剧的唯一途径。欧洲心脏病学会和欧洲心血管病理协会组织建议将基因检测纳入心脏性猝死的多学科管理。
2.疾病辅助诊断和鉴别诊断
当疾病表现出来的症状相似，临床上就很难进行鉴别诊断，导致有效治疗的延误。通过基因检测，可辅助临床医师鉴别诊断甚至纠正临床上的诊断。遗传性长QT综合征（LQTS）主要为常染色体显性遗传，约75%的遗传性LQTS的基因突变类型及其相关离子通道功能改变已被阐明，并依此对遗传性LQTS进行了分型（LQTS1～13）。其中LQTS1、LQTS2和LQTS3占所有已确定基因型遗传性LQTS病例的95%。因缺乏特异性临床表现，绝大多数LQTS无法仅通过临床表现和传统实验室检查进行分型，而不同型的LQTS在治疗和预后上却有着鲜明的特异性。因此，依靠基因分型辅助诊断并实现个体化治疗，可以在很大程度上提高LQTS患者及其家族成员的治疗效果。
3.疾病严重性和预后评估
综合征型胸主动脉瘤患者发生夹层和动脉瘤破裂的风险因其致病基因不同而有显著差异。与FBN1基因突变导致的马方综合征相比，TGFBR1和TGFBR2突变导致的Loeys-Dietz综合征病程进展更快，主动脉夹层的发病率和病死率更高，需要在血管直径更小的时候实施手术治疗。通过基因检测尽早认识到疾病风险，对受累主动脉进行积极的治疗干预具有十分重要的临床意义。肥厚型心肌病（HCM）基因型阳性者比基因型阴性者的发病年龄更早，预后更差，更易发展为心力衰竭，心源性猝死家族史更常见，非对称性左心室肥厚比例较多，左心室肥厚程度和心血管死亡风险更重。此外，约38%的HCM为双突变患者，12.8%为三突变或更多突变。即使在没有传统SCD危险因素时，多突变的检出预示着患者的恶性心律失常、SCD、左心室极度肥厚、终末期心力衰竭的发生率等心血管死亡风险均较单基因突变的HCM患者明显升高。
4.基因治疗
作为继肿瘤之后第二大基因治疗临床研究对象，心血管疾病基因治疗已呈现出巨大潜力。他汀类药物是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一线治疗药物，但其应用存在一定的困惑和瓶颈，比如单独应用他汀药物血脂控制不达标，出现不良反应；对家族性遗传性高胆固醇血症（FH）患者，特别是纯合子患者，他汀类药物的作用有限等。PCSK9基因功能缺失性突变，显著降低LDL-C水平和心脏病发生风险。抑制PCSK9成为降低LDL-C的有效靶点。遗传学家使用基因组编辑修饰小鼠的PCSK9，并将其胆固醇降低35%～40%。同样利用基因组编辑技术，在恒河猴模型中，一次性的AAV载体治疗可以使PCSK9和LDL水平持续稳定的降低，PCSK9蛋白的水平降低了45%～84%，而LDL的水平降低了30%～60%。Verve Therapeutics在非人灵长类动物中证明了使用单碱基编辑疗法，能够通过一次治疗，关闭导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和甘油三酯升高的基因PCSK9或ANGPTL3。在接受治疗2周之后，接受PCSK9单碱基编辑的动物肝脏中67%的PCSK9基因被成功编辑，导致血浆中PCSK9蛋白水平下降89%，LDL胆固醇水平降低59%。而ANGPTL3单碱基编辑导致肝脏中60%的ANGPTL3被成功编辑，血浆中ANGPTL3水平降低95%，甘油三酯水平下降64%，同时LDL胆固醇水平下降19%。在不久的将来，这些成果将在临床得以应用。
5.生育指导
临床上对各类单基因遗传性心血管疾病主要是对症治疗，无法根治。出生前或胚胎植入前遗传诊断可从根本上阻断疾病在家系中的传递、避免患儿出生。近年来，二代测序技术成本迅速下降，已广泛应用于产前诊断或胚胎植入前检测，使诊断更加全面、准确。对于患有或携带单基因遗传性心血管疾病致病基因突变的育龄夫妻，如有生育健康后代的需求，可通过家系筛查明确致病基因突变，然后进行遗传咨询和产前诊断或胚胎植入前检测指导。
（二）疾病基因组学在多基因心血管疾病的应用方向
大部分心血管疾病为复杂多基因疾病，其遗传基础受多个常见或罕见变异共同影响。传统的全基因组关联分析（GWAS）在许多疾病中都发现多个遗传变异位点与表型关联性。然而，由于疾病复杂性远超出预期，GWAS发现单个或少数位点的直接应用受到极大限制。对多个疾病易感性变异整合分析，形成总遗传风险的定量评分即多基因风险评分（PRS）是评估多基因疾病遗传基础的有效方式。相比于单个或少数几个位点，PRS涵盖了更多的遗传信息，更有可能实现个体化疾病风险预测、预防策略制订和治疗。
近几年的研究多集中在利用PRS预测多种复杂疾病的发病风险方面，包括一些重要的心血管疾病，如冠心病、高血压等。自2007年，通过GWAS研究已经发现了几百个与冠心病相关的常见变异位点。由于充足的大型队列（CARDIoGRAM、C4D、UK Biobank等）和众多GWAS研究的积累，冠心病的PRS研究得以快速发展。早期的评分多由有限个数（几十个或几百个）相关位点组成，而最新研究构建的PRS多由基因组数以万计甚至百万计的位点组成，使得新型的PRS的预测效能大幅度提升。最新研究发现，在PRS分布的前8%的个体（极端风险个体）患冠心病的概率是其他人群的3倍，这一风险水平相当于携带致病性FH突变。而且，FH突变与PRS具有累加效应。与非FH突变携带者相比，FH突变携带者的PRS不同时，CAD 风险显著不同（OR=1.30～12.59）。
（三）应用现状及问题
随着越来越多单基因心血管疾病遗传基础被揭示以及基因检测技术成本下降和解读方案的完善，基因检测在临床得以逐步推广。单基因心血管疾病基因检测需要依赖二代测序技术。目前大多检测项目以临床实验室自建项目（LDT）形式存在，部分大型三甲医院和商业实验室都搭建了完善的平台并提供服务，但还未有产品通过国家市场监督管理总局（State Administration of Market Regulation，SAMR）三类审批。不同实验室采取不同的检测方式，或将一种疾病相关的十几二十个基因进行打包检测，或将与遗传性心血管疾病相关的百余个基因或全外显子进行打包检测。然而，基因检测与临床诊疗的结合程度仍都待提高。心血管临床医师，特别是基层医师对基因诊断的作用及适用范围普遍认识不足。此外，由于受过专业训练的遗传咨询师的缺口巨大，基因检测结果的解读准确性也有待提高。近年来，针对单基因心血管疾病基因检测的相关指南陆续出台，标志着基因检测的重要作用，也推动了基因检测的临床应用和推广。中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组、中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会组织专家制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》于2019年3月发表，该指南针对临床相对常见、致病基因明确的单基因遗传性心血管疾病，从致病基因、检测基因、适用人群、临床应用等方面进行了规范。
对于多基因心血管疾病，目前临床可应用的发病风险预测和预后评估往往仍依赖于一些传统因素，包括基本的人口统计学特征（年龄、性别、种族）、基本健康参数和生活方式、体重指数、吸烟状况、消费和体育锻炼、临床危险因素水平、血液化学等生物标志物、环境暴露等。虽然遗传因素在多基因心血管疾病中的作用广为人知，但其在临床上的应用仍面临诸多问题，比如群体层面不同PRS等级表型显著差异，但对于个体来说不确定性过大；又如绝大部分大规模群体遗传学研究来源于高加索人种，在此基础上构建的PRS在不同人种中分布差异巨大，且与临床表型的相关性在其他人种难以重复等。
（四）前景与展望
基因组学的进步将对未来的心血管疾病防治带来巨大改变。基因检测方面，随着肿瘤诊断的NGS试剂盒产品上市，基于NGS的心血管疾病基因检测将很快从实验室走向临床、从LDT服务走向IVD产品，极大推动疾病发生前风险因素干预、疾病发展早期治疗和个体化治疗的实施，从而减少减缓疾病事件的发生，实现器官功能的保护，降低医疗费用。基因治疗方面，随着临床前研究成果大量积累，不少临床试验正在或即将开展，有望于未来几年迎来大暴发。美国FDA预测在2025年，将能每年批准10～20个细胞疗法或者基因治疗产品。基因治疗领域国内外的差距远小于其他传统医药领域，国内企业仍有后来居上的潜力。