八、目前研究热点及展望
（一）糖尿病肾病的发病机制
1.终生不出现肾脏受累的糖尿病患者
应用微量白蛋白尿作为筛查指标，中国糖尿病肾病的发生率为23.5%左右，国际普遍认为糖尿病肾病的发生率为30%～40%，在糖尿病尸检报告发现糖尿病肾病的发生率为60%左右，无论用何种方法，总是可以发现有一部分人并不发生糖尿病肾病。目前并不清楚是因为遗传因素、后天环境因素、发病时间、血糖控制状况等哪些因素导致。应用基因组学、蛋白质组学、代谢组学的方法找到糖尿病肾病发病及其进展特异性的关键靶点和生物标志物是未来重要研究方向。
2.糖尿病肾病中的免疫介导损伤
尽管糖尿病肾病被认为是代谢紊乱导致的，但在肾脏局部存在免疫炎症反应的证据充足。这些炎症反应可以导致典型的肾脏纤维化和肾脏结构改变。因而，解决免疫介导的炎症反应是提高治疗糖尿病肾病疗效的重要手段。目前的研究证实多种免疫细胞参与了糖尿病肾病的进展，包括先天性和适应性免疫系统。虽然传统认为这些细胞主要起抗病原体攻击的作用，但它们作为内部损伤感应器的作用也越来越明显。事实上，损伤感知可能是糖尿病肾病中许多炎症发生的动力，在一个恶性的正反馈循环中发生。虽然直接靶向这些促炎细胞可能很困难，但新的方法可能会显著减轻糖尿病肾病，特别是因为局部代谢环境失调导致炎症的发生。免疫介导的炎症产生机制及作为治疗靶点的相关研究是未来糖尿病肾病可能获得治疗进展的突破方向之一。
3.非编码RNA与糖尿病肾病
非编码RNA是从人类基因组计划中被挖掘的海量遗传学信息，在糖尿病肾病的发生和发展过程中发挥重要作用。通过研究非编码RNA在糖尿病肾病机制中的作用，可以精确揭示疾病的起因，有利于指导糖尿病肾病从传统诊疗向精准的个体化诊疗转化。已有研究表明，小干扰RNA、长链非编码RNA、环状RNA等可能通过多个不同的信号途径参与了糖尿病肾病的进展（表1-8-1）。有可能作为糖尿病肾病潜在的生物学标志物或治疗靶点成为新的研究热点。
表1-8-1 非编码RNA的分类及在糖尿病肾病中的作用
（二）糖尿病肾病的早期干预
1.糖尿病的预防
首先需要实施糖尿病的三级预防。一级预防是对糖尿病易感人群和已有糖尿病潜在表现的人群，通过有针对性地改变和减少不利的环境和行为因素，采用非药物或药物干预措施，最大限度地减少糖尿病的发生；二级预防是筛选和发现无症状的糖尿病及糖耐量受损（impaired glucose tolerance, IGT）者、找出早期干预治疗的最有效方法，以降低糖尿病发病率及减少糖尿病并发症；三级预防是预防低血糖、酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、乳酸酸中毒、感染等急性并发症以及各种大血管病变（冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑供血不足、脑卒中、间歇性跛行、足坏疽等）及微血管病变（视网膜病变和肾病）等慢性并发症。
预防糖尿病的发生是糖尿病肾病最早的预防和干预措施，尽管道理清楚，方法明确，但仍然有大约60%的糖尿病患者并没有得到早期诊断和干预，持续增加的患者群提示，作为全球糖尿病患者最多的国家，我国糖尿病肾病的预防工作任重道远。
2.糖尿病肾病的预防
对于已经合并糖尿病肾病的患者，早期诊断就可以使其终末期肾病的风险下降80%。目前，糖尿病肾病的知晓率仍然非常低，糖尿病肾病的诊断率低，能够进入CKD5期的糖尿病肾病患者的比例低，确诊的糖尿病肾病的规范治疗措施，特别是早期饮食干预和药物治疗不到位，这些情况说明对于糖尿病肾病的防治仍然有很大的改进和提高空间。
3.心血管疾病和全因死亡的预防
糖尿病肾病患者必然有糖尿病，因此心血管疾病风险显著，并且是肾衰竭的竞争风险。数据表明，90%的糖尿病肾病患者在CKD1～4期就过早地死于各种心脑血管并发症。因而从心脑血管疾病和全因死亡的预防出发，制定糖尿病肾病患者的综合治疗策略是首要的问题。
因高血糖既是微血管病变的危险因素也是大血管病变的危险因素，对新发现的糖尿病及糖耐量受损患者尽早诊断和定期检查，明确有无大血管受累及受累的程度是预防的关键。其他众所周知的措施包括早期积极控制血糖至基本正常，同时也要积极控制肥胖、高血压、脂代谢紊乱、吸烟、大量饮酒等不利因素，注意劳逸结合，饮食合理，适当参加体力活动及选择正确的药物治疗方案。这些治疗方法对于心血管疾病和全因死亡的预防极为必要。
（三）以终点事件为出发点的药物治疗
糖尿病和糖尿病肾病患者的主要死亡风险来自大血管的病变，尤其是心血管疾病。在进入透析的患者中，无论是新增的透析患者，还是维持性透析的患者，心脑血管事件也都是导致患者死亡的第一位原因。在最新的ADA指南中，已将心脑血管疾病防治列为糖尿病治疗的第一个要点。美国FDA也将糖尿病新药的临床试验中心血管安全性评价放在第一位，如果存在潜在心血管事件风险的临床新药不允许进入临床试验。
动脉粥样硬化性心血管疾病大血管并发症是2型糖尿病的主要死因，80%为心肌梗死和卒中所致。研究显示2型糖尿病主要动脉粥样硬化事件的发生率和再发率均明显增加，美国加利福尼亚州一项基于人群健康的大型研究显示与正常人相比，糖尿病患者从低心血管风险转为高心血管风险提前了14.6年。心血管危险因素包括高血压、血脂异常（低高密度脂蛋白胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白）、肥胖（尤其内脏）、体力活动缺乏、亚临床炎症和内皮功能紊乱，统称为代谢或胰岛素抵抗综合征。然而，由于胰岛素抵抗不能直接测量以及统计混淆不能完全控制，使得许多研究中胰岛素抵抗对心血管事件的影响结果不一。心血管疾病死亡的主要原因与四个可调控的心血管代谢危险因素有关，它们分别是高血糖、高血压、高体重指数（body mass index, BMI）、高胆固醇血症。
强化血糖治疗和心血管的结局及死亡的结局风险之间存在巨大差距，除HbA1c之外实际上还有很多因素影响到心血管的获益。多数降糖药物取得心血管获益，不仅因为它们可降低血糖，还因它们减轻了体重、内脏脂肪和胰岛素抵抗，同时降低了血压以及尿酸、甘油三酯和蛋白尿水平，此外还降低了氧化应激的水平，增加了高密度脂蛋白胆固醇水平，减轻了动脉粥样硬化。
根据目前研究，明确有心血管获益的降糖药物包括二甲双胍、SGLT-2i（恩格列净、卡格列净、达格列净）、利拉鲁肽和索马鲁肽。
目前已完成公布结果的临床试验证实对心血管效应为中性的降糖药物包括DDP-4i（西格列汀、阿格列汀和沙格列汀）、GLP-1RA（利司那肽、艾塞那肽周制剂）、阿卡波糖、吡格列酮、格列奈类、甘精胰岛素。
体外研究证实磺脲类不能改善心血管危险因素，体重增加和易发生低血糖反应反而增加了心血管风险。ADVANCE研究显示严重低血糖显著增加主要大血管事件和心血管死亡率。其他回顾性和前瞻性研究均确认磺脲类能增加2型糖尿病的心血管风险，尤其是格列本脲。磺脲类联合二甲双胍可以增加心血管风险，使问题更加复杂。噻唑烷二酮类药物罗格列酮可增加心力衰竭风险，纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上患者应禁用。
（四）糖尿病肾病研究的新动向
1.组学研究
（1）基因组学：
基因组学中通过研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）遗传标志来探索疾病易感性的全基因组关联研究备受关注。越来越多证据表明1型糖尿病、2型糖尿病中肾脏疾病有遗传易感性。在1型糖尿病、2型糖尿病中，糖尿病肾病的基因危险因素尽管有重叠部分，但不完全相同。超过85%的经全基因组相关研究证实的SNP位于基因序列的非编码区。基因在2型糖尿病的进展中发挥重要作用，尤其是在青少年的成人起病型糖尿病这一类型中。迄今为止，被证实与2型糖尿病相关的遗传易感基因位点基因有一百多个。
（2）代谢组学：
代谢组学作为系统生物学的四大技术之一，可以实时监测组织、体液中已经发生的内源性小分子代谢产物的变化进行定量和定性分析。DKD作为代谢性疾病慢性微血管并发症的代表，采用代谢组学可以实时监测组织、体液中已经发生的小分子代谢产物的变化，从而发现疾病早期敏感生物标志物、对糖尿病肾病高危人群进行早期筛选，疾病判断预后、指导药物开发和疗效评价、药物机制研究。
（3）蛋白质组学：
蛋白质组学是一门以蛋白质组为研究对象，在蛋白质水平上对疾病机理、细胞模式、功能联系等方面进行探索的科学。其核心技术有二维凝胶电泳、质谱分析、蛋白质组信息学，其在探讨糖尿病肾病的发病机制及早期诊断中的应用前景十分广阔。近年来，尿液蛋白质组学有很大的进步和发展，科研工作者正力图寻找比尿液中白蛋白更为敏感的分子标志物来筛查或中断早期糖尿病肾病。
2.表观遗传学
表观遗传学（epigenetics）最早在1942年提出，是指在DNA序列不发生变化但基因表达的水平和功能却发生了可遗传的改变，从而引起相应的病理生理变化，其与肿瘤、心血管、代谢综合征、糖尿病等多种疾病的发生发展有关。染色体的表观遗传学包括组蛋白翻译后修饰、DNA甲基化、非编码RNA干扰，被证实在糖尿病肾病中发挥重要作用。研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象和稳定性、DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。糖尿病肾病，即使血糖控制在理想状态下，其肾脏的各种病理变化仍能持续发生，这种现象提示存在“代谢记忆”，有研究指出可从表观遗传学水平阐明其发病机制。多项研究表明糖尿病肾病患者的基因组甲基化水平明显增加，可通过影响氧化应激、晚期糖基化终末产物等途径参与糖尿病肾病进程。
3.单细胞测序技术
单细胞测序（single cell sequencing）可以揭示出每个细胞独特的微妙变化，甚至可以揭示全新的细胞类型。单细胞测序技术可谓是科技发展史上的一大创举，它极大地推进了基因组学领域，使不同细胞类型得以精细区分，使得科学家们在单细胞水平进行分子机制研究成为可能。随着高通量基因测序技术的发展，2009年，开发了第一个单细胞转录组测序技术。到了2011年Nicholas等人开发了单细胞基因组测序技术。2013年又开发出了单细胞全基因组DNA甲基化检测技术。在细胞分选技术、核酸扩增技术、信噪比提高方面等已经得到不断优化和改进，并开创了单细胞Hi-C、单细胞ChIP-seq、单细胞ATAC-seq技术等。单细胞测序技术在糖尿病肾病领域的研究尚处于起始阶段。