医院获得性肺炎
曹 彬
中日友好医院呼吸与危重症医学科
学习目标
1.医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎的定义。
2.识别特定人群病原菌的分布及耐药特点。
3.掌握有效的预防手段。
4.理解不同诊断方法的临床价值。
5.认识不用抗菌药物治疗策略中差别，以及对预后的影响。
掌握要点
1.医院获得性肺炎病原菌分布及耐药特点，尤其是了解鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌的耐药现状。
2.不同耐药细菌抗菌药物选择策略。
3.预防HAP、VAP的重要手段。
参考文献
1.Kalil AC，Metersky ML，Klompas M，et al.Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilatorassociated Pneumonia：2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society.Clin Infect Dis，2016，63（5）：e61-e111.
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一、定义
1. ATS指南的定义
（1）医院获得性肺炎（HAP）：
入院48h以后发生的肺炎，不包含入院时处于感染潜伏期的肺炎。
（2）呼吸机相关肺炎（VAP）：
气管插管48～72h以后发生的肺炎。虽然大多数HAP发生在无人工气道和机械通气支持的患者，但二者病原学接近，而且由于VAP延长了患者的住院时间，增加了救治费用，相关的研究也最多。
（3）国家医疗安全网（2007～2010）公布的医疗机构相关肺炎如下
1）2007～2008年，在医院内发生感染共 47 582例，其中 VAP共 6 290人（13.2%），2009～2010年，医院感染69 475例，VAP共6 632人（9.5%）。VAP使住院时间延长，医疗费用大幅升高。
2）多重耐药（MDR）：指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物中，每类中至少有一个抗菌药物耐药。全耐药（PDR）指对所有抗菌药物种类中的所有药物不敏感。
2. 美国CDC定义 CDC定义更适用于监测，未被ATS指南采用。
（1）呼吸机相关不良事件（VAC）：
医院感染监测术语，指接受机械通气治疗稳定或改善一段时间后，患者出现氧合恶化指征：①持续＞2天吸氧浓度较前最低吸氧浓度提高20%；②持续＞2天PEEP较前最低PEEP提高3cmH2O。
（2）由感染引起的呼吸机相关不良事件（IVAC）：
指机械通气≥3天且在氧合恶化的2天前后，满足以下两个条件：①T＞38℃或＜36℃，或血WBC≥ 12×109/L或≤ 4×109/L，且②启动新的抗感染药物，持续时间＞4天。
（3）可能VAP：
机械通气≥3天且在氧合恶化2天前后，满足以下两个条件之一：
1）脓性呼吸道分泌物（来自≥1次的标本采集）：白细胞数＞25且上皮细胞数＜10/低倍镜视野；如果实验室报告为半定量结果，则必须高于上述阈值。
2）痰（气道吸引物）、肺灌洗液、肺组织、保护性毛刷等标本培养阳性（定性、半定量、定量均可）。
（4）拟诊VAP：
机械通气≥3天且在氧合恶化的2天前后，满足以下两个条件之一：
1）脓性分泌物并符合以下之一：
①痰（气道吸引物）标本培养阳性：≥ 105CFU/ml或相当于半定量结果；②肺灌洗液标本培养阳性：≥ 104CFU/ml或相当于半定量结果；③肺组织标本培养阳性：≥104CFU/ml或相当于半定量结果；④保护性毛刷标本培养阳性：≥103CFU/ml或相当于半定量结果。
2）以下之一（无须脓性分泌物）：
①胸腔积液培养阳性（标本由胸腔穿刺或初始胸腔置管所得，而非长期置管）；②肺组织病理学阳性；③军团菌分子检测阳性；④以下病毒诊断性检验阳性：流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、冠状病毒。
3.VAP诊断标准越严格，例数越少；而标准越严格，确诊患者病死率越高。
二、发病机制
1.细菌定植（咽、胃、鼻窦、会咽下间隙、呼吸机回路冷凝水），这些含细菌的分泌物/积液/喷雾误吸入下气道发展成为VAP或反复VAP，并可继发菌血症、脓胸、肺脓肿、Sepsis、MODS导致患者死亡。
2.不同阶段危险因素有所不同
（1）细菌定植：使用抑制胃酸药物，曾使用抗菌药物，经鼻气管插管，鼻胃管、营养不良、呼吸机回路冷凝水蓄积。
（2）反流误吸：仰卧位、鼻胃管、胃内容物过多（积气或积食），患者-呼吸机环路频繁操作、再插管。
（3）并发症：中性粒细胞数减少、呼吸机气道压力过高、初始抗菌药物治疗不充分。
三、VAP预防措施
表 1来自于2011年ERJ杂志（Morrow LE，Kolleff MH，ERJ 2011；33：74-82）对VAP预防策略的总结
表1 对VAP预防策略
续表
四、病原体与抗菌药物选择原则
ICU常见病原菌依次为：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌以及肠杆菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌等，约有32%无法确定病原。早发型HAP/VAP（住院或气管插管5天以内）与晚发型（住院或气管插管超过5天）易感菌群不同。晚发型VAP往往因耐药细菌感染引起，如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌（MRSA）、鲍曼不动杆菌等。
据此，早发型HAP/VAP应该选择窄谱抗菌药物，而晚发型则应针对多重耐药细菌选择广谱抗菌药物。
但这种做法也会面临实际问题，因为临床很难判断耐药细菌感染的实际风险，因而可能导致对ICU耐药细菌感染风险高的患者抗菌药物治疗不足或对并未感染耐药菌的患者过度治疗。美国CDC新提出的呼吸机相关事件监控定义对于诊断VAP敏感性及特异性均较低。
因此，在决定VAP患者抗菌药物方案时，应当在ATS指南基础上，参照当地细菌耐药监测情况加以修订。
五、治疗
1. 抗菌药物经验治疗原则
（1）在1h之内开始抗菌药物治疗可以明确降低感染死亡率。
（2）所有医院应当定期监测并发布本院病原学流行情况，尤其ICU患者。
（3）经验性治疗方案应参照当地VAP病原学分布和耐药情况。
（4）对疑诊VAP患者，所有经验性抗感染方案均应覆盖金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他G-杆菌。
2. 多重耐药菌感染的危险因素
（1）VAP
1）90天内使用静脉抗菌药物。
2）VAP合并脓毒症性休克。
3）发生VAP前发生ARDS。
4）VAP发生在住院5天以后（晚发型VAP）。
5）VAP发生前需要急性肾脏替代治疗。
（2）HAP：
90天内曾使用静脉抗菌药物。
（3）MRSA相关VAP/HAP：
90天内曾使用静脉抗菌药物。
（4）耐药铜绿假单胞菌相关VAP/HAP：
90天内曾使用静脉抗菌药物。
3.耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）
（1）MRSA是引起VAP的重要病原之一，怀疑MRSA为病原时，所有病例均应采用初始经验性治疗。及早开始经验性治疗后，MRSA相关VAP临床预后与MSSA无明显统计学差异。
（2）一次万古霉素1g剂量后，预期肺组织浓度在12h应达血清浓度的41%，但12h实际测量发现＞30%患者肺内浓度已近于0，因此间隔12h给药可能不足以维持肺内MIC。
（3）利奈唑胺和万古霉素治疗HAP疗效没有显著性差异。
（4）经验性覆盖MRSA原则（表2）
1）下列任一情况下的VAP均应考虑MRSA感染，应予经验性治疗：存在细菌耐药的危险因素；治疗场所的金黄色葡萄球耐药率＞10%，治疗场所MRSA的流行病学资料不详。
2）经验治疗可使用万古霉素或利奈唑胺。
3）如果治疗场所耐甲氧西林金黄色葡萄球比例＜10%～20%时，且患者没有耐药危险因素，VAP经验治疗应针对MSSA（而不是MRSA）。
4）停止万古霉素经验治疗原则与其他肺炎经验性治疗类似。
4. VAP怀疑铜绿假单胞菌感染的经验性治疗（表2）
（1）下列情况推荐使用2种不同机制的抗铜绿假单胞菌抗菌药物：存在多重耐药危险因素的患者；治疗场所G-杆菌耐药比例＞10%；没有ICU药敏数据，死亡高危风险患者。
（2）其他VAP患者经验性治疗可以单药治疗铜绿假单胞菌。
表2 经验治疗药物选择
5. 超广谱β-内酰胺酶（ESBL）
（1）危害：
产生ESBL的细菌能够通过水解灭活β-内酰胺类抗菌药物，使之失去抗菌作用。ESBLs的水解作用导致对各种新型β-内酰胺类抗菌药物的耐药性，包括广谱头孢菌素和单环类（氨曲南），但不包括头霉素类（头孢西丁、头孢替坦）和碳青霉烯类药物（亚胺培南、美罗培南等）。ESBL相关菌血症死亡率显著增高。（表3）
表3 β-内酰胺酶的分类（耐药机制）
（2）治疗方案：
目前还无法确定ESBL菌感染的最佳治疗方法。碳青霉烯类药物仍然是治疗严重血流感染的首选药物，对于敏感菌，喹诺酮类药物可能疗效相似。头孢菌素类和氨基糖苷类药物治疗效果差。目标（非经验性）的抗菌药物治疗应该基于抗菌药物敏感性试验结果和患者的具体情况。
6. 碳青霉烯酶
（1）碳青霉烯酶常见三种类型：
A类：KPC（K.肺炎碳青霉烯酶）是临床和流行病学上最重要的酶
D类：包括OXA型碳青霉烯酶
B类：包括金属酶
（2）推荐治疗：
含碳青霉烯酶的细菌通常只对多黏菌素E、替加环素和庆大霉素敏感。临床研究显示碳青霉烯酶菌感染导致死亡率大大增加，即使仍然敏感的抗菌药物单药治疗也不能改善，需要联合治疗。
ATS-IDSA指南推荐：对于仅对多黏菌素敏感的碳青霉烯耐药病原体引起的HAP/VAP患者，建议静脉多黏菌素（多黏菌素E或多黏菌素B）和辅助吸入的多黏菌素E。吸入多黏菌素E优于吸入多黏菌素B，可能改善临床预后。雾化吸入多黏菌素E与静脉用药联合使用可以提高临床反应，提高耐药菌清除率，降低感染相关死亡率，但不能改善总体预后及肾毒性。极端情况下，可以试用联合两种碳青霉烯类药物，假说依据是第一剂碳青霉烯类药物消耗了细菌的碳青霉烯酶，因而使得紧接着给的第二剂碳青霉烯类药物可能有效。
7. NDM-1金属内酰胺酶
NDM-1对几乎所有β-内酰胺类药物均耐药，包括碳青霉烯类药物，只有氨曲南例外。目前产生NDM-1的细菌主要包括大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。大多数NDM-1仍然对多黏菌素E和替加环素敏感。体外药敏数据显示，替加环素的MIC90 4mg/L，敏感性67%，而多黏菌素E MIC90 8mg/L，敏感性100%。
8. VAP治疗细节
抗菌药物疗程可以为8天（无须15天）。一旦得到培养结果，或者患者情况明显改善，即应考虑抗菌药物降阶梯治疗。VAP患者降阶梯治疗应该谨慎试行。
9. 新型抗菌药物
介绍一些新的抗菌药物，头孢洛扎/他唑巴坦是可以覆盖肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌的抗菌药物，但对产丝氨酸或金属酶等碳青霉烯酶的细菌无效，对耐药鲍曼不动杆菌无效。
头孢他啶/阿维巴坦对产ESBL、产丝氨酸的碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌均有效，也是均有抗铜绿假单胞菌作用的抗菌药物，但对产金属酶的碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌或鲍曼不动杆菌作用不大。
头孢洛林/阿维巴坦对MRSA有效，对产ESBL、产丝氨酸的碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌均有效，但对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌无效。
亚胺培南/MK-7655可针对ESBL及产丝氨酸的碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌有效，但对产金属酶的肠杆菌科细菌无效。
六、总结
1.HAP/VAP是非常重要的医院感染。
2.恰当的初始治疗能够显著改善预后。
3.对于HAP/VAP诊断不强求侵入性的如支气管镜获取病原学标本，经气管吸引物革兰染色可用于初始经验性治疗。
4.根据多重耐药病原体危险因素选择抗菌药物，而且必须参考当地的病原学监测数据。
5.合理制订抗感染药物剂量和疗程策略，以保证最佳效果。
6.怀疑多重耐药病原体感染的患者应选择联合治疗。
7.警惕新出现的多重耐药病原体。
8.如果初始治疗选择正确，且临床疗效良好，治疗疗程可以缩短到8天。
9.新的抗菌药物正在研发，但仍有很长的路要走。
复习题
1.医院获得性肺炎危险因素不包括
A.大量抗菌药物暴露
B.仰卧位
C.鼻胃管
D.胃食管反流病史
参考答案：D
2.预防VAP的策略不包括
A.气管切开
B.手卫生
C.气管插管声门下引流
D.半卧位
参考答案：A
3.医院获得性肺炎常见病原体不包括
A.铜绿假单胞菌
B.鲍曼不动杆菌
C.军团菌
D.金黄色葡萄球菌
参考答案：C
4.以下属于细菌耐药风险因素的是
A.近3个月抗菌药物暴露
B.老年患者
C.合并多器官功能衰竭
D.合并脑血管病，肢体活动无力
参考答案：A
5.以下关于HAP/VAP正确的是
A. ESBLs肠杆菌科细菌感染需要联合抗感染治疗
B.碳青霉烯耐药最常见原因是产生金属酶
C.雾化吸入多黏菌素E可用于治疗HAP/VAP
D. MRSA的治疗利奈唑胺优于万古霉素
参考答案：C
6.正确认识HAP/VAP不包括
A.合理制订抗感染治疗策略可以提高治疗效率
B. HAP/VAP病原学诊断需要接受支气管镜检查
C.新型抗菌药物多数针对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌
D.为更好地指导HAP/VAP治疗，需要了解当地病原学监测结果
参考答案：B
7.关于医院获得性肺炎，不正确的是
A.多继发于有各种原发疾病的危重患者，病死率高
B.革兰阳性球菌所占比例最高，常为混合感染
C.耐药细菌日益增多
D.可能与大量抗菌药物暴露有关
参考答案：B