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第一篇 心血管疾病精准医学概述及研究方法
第一章 概 述
第一节 精准医学的发展和定义
医学发展经历了三个时代。一是经典的“直觉医学（intuition medicine）”时代，是“一刀切（one size fits all）”的医疗模式，以症状为基础，以经验医学为主，根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治患者。
二是今天正在实践的“循证医学（evidence-based medicine）”时代，强调标准和证据并据此开展临床诊疗，制定医疗政策。但这些标准和证据来源于一个又一个临床试验，需要消耗时间，费用昂贵。而且，某种治疗措施是为大多数患者所设计，这种“一个尺码适合所有人”的方法，可能对某些患者有效，而对另外一些患者则无效甚至有害。随着科学技术的进步，循证医学被引入了数据化的内容，即根据患者个人选择，临床特征，医疗史，环境与行为因素，生活习惯，生物标志物等综合考虑，做出治疗决策，也就是分层医疗：根据疾病亚型、地域人口学、临床特征及生物标志物等进行分层，区别对待。这是精准医学的桥梁与前奏。
三是“精准医学（precision medicine）”时代，也被称为”数字医学” “明天的医学”。2015年1 月20 日，美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布了一个预算高达数亿美元的新计划—精准医学计划，并希望以此“引领一个医学时代”。引起了国内外医学界及各界人士对精准医学的高度关注。
什么是精准医学？美国国立卫生研究院（NIH）对其定义为：一个建立在了解个体基因、环境和生活方式基础上的新型疾病治疗和预防方法，是以个体化医疗为基础，随着基因组测序、生物信息与大数据、云计算等前沿科学技术的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。进一步说，精准医学如同为患者量体裁衣的一把尺子，根据患者的临床信息和人群队列信息，结合患者的生活环境和方式，应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术等，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。
精准医学包括以下几个特征：
1.数据特征
精准医学对数据的要求包括：收集参与研究对象的临床诊疗数据（动态表型），不同水平的组学数据，动机与行为因素，社会决定因素等。利用计算机存储和描述使其标准化，产生算法，同时保护个人信息数据的隐私，这也是精准医学又被称为“数字医学”的原因。
2.个体化特征 ［1］
正如“世界上没有两片相同的树叶”，在真实世界中，每一个患者都是独立而不同的个体。精准医学的“精准”是标准，而“个体化”是其最终目标。但个体化医疗不是一个人一种治疗方法，而是根据病情相同的一类患者的情况，选择适合这一类患者的治疗方法，使治疗的针对性更强，疗效更高，副作用更小。
3.整合特征
精准医学虽然强调个体化，但精准医学体系不是孤立于某几个方法学，而是系统整合的体系。精准医学的实现，不仅需要对各种组学和临床数据整合，也需要对个人和同类患者群体信息进行整合，对医疗和社会信息进行整合，对个体和环境因素进行整合，等等。通过整合、分析，才能得出完善的结论，反过来指导临床实践。
根据美国科学院医学研究所（IOM）的估计，目前美国临床使用的治疗方法，30%无效甚至有害。每年浪费医疗资源8 600亿美元 ［2，3］，失去几十万生命 ［4］。心血管疾病的危险因素有200多种，发病机制非常复杂。每一个患者所暴露的危险因素与遗传背景各不相同，一种方法不可能适合所有患者。因此，心血管疾病更迫切需要个体化精准诊疗。
第二节 精准医学在心血管疾病中的应用
一、单基因遗传性心血管疾病
1.基因诊断和分子分型
2/3的单基因变异导致的心血管疾病可以通过精准医疗获益。目前的300多种单基因心血管病中，有200种致病基因已经被明确。通过测序技术和生物信息技术，结合基因型和临床表型分析，对这些疾病可以做到早期诊断，进行分子水平精准分型以及家系成员遗传筛查和管理，将疾病“诊疗前移”落到实处。
2.风险评估
以心脏性猝死为例，中国每年有54.4万人发生心脏性猝死 ［5］，一半发生在医院之外，即到达医院前已死亡。不管是院内还是院外，心脏性猝死的抢救成功率极低。西方国家院外心脏性猝死的抢救成功率最高仅6%，发生心脏性猝死的住院患者最多只有23%能够存活出院。因此，对于预测出心脏性猝死高风险的患者采取预防措施，是心脏性猝死的最好治疗方法。目前已经了解到，至少有13类心血管疾病可导致高猝死风险，包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、离子通道病、马方综合征、原发性肺动脉高压等。这些疾病的临床恶性结局与基因变异存在密切关系 ［6，7］，单纯依靠传统诊断手段很难准确预测，而通过精准医学手段，可以早期诊断，早期评估，进行预防性治疗（如安装体内除颤-起搏器），防止心脏性猝死。
3.遗传阻断
单基因遗传病因为其遗传学特点，不仅给患者个体，也给患者整个家族带来了生理、心理和经济上的负担。因此，如何预防基因突变导致的遗传心血管疾病在家族中传递、避免患儿出生，是患者及其家族以及医务工作者共同关注的焦点，更是这类疾病诊疗管理的重要环节。目前，现代医学虽然还不能改变已出生者的基因，但已可以通过出生前或胚胎植入前的遗传诊断技术，将疾病发现的时间窗提前，避免此类患儿出生，使患者家庭达到优生，使其后代彻底摆脱患病可能，达到遗传阻断的目的。
4.分子靶向治疗
自2015 年精准医疗通过的倡议“引爆”了整个医学界后，截止到2017 年，美国、欧洲、日本的药物食品管理部门已经批准251种“靶向”药物，根据作用的特异分子，对疾病进行更加精准的打击，提高疗效，减少副作用。分子靶向治疗挽救了一大批不治之症患者的生命或使患者生活质量获得提高。癌症专家已经能够驾驭这项技术，将其应用于癌症个体，使一些曾被传统疗法宣判死刑的患者可继续生存。心血管疾病的靶向治疗将是下一个热点。
二、复杂心血管疾病
高血压、冠心病等高发心血管疾病，因其发病病因更加复杂，从遗传学角度被统称为复杂心血管疾病。精准医学在这类疾病的应用，主要是风险、预后评估和靶向用药。
根据患者所暴露的环境因素与个体的遗传因素，确定相关标志物，评估患者病情发展和恶性事件的风险，对于临床诊疗有很大的价值。另一方面，靶向用药也是临床治疗的重要部分。有一些药物治疗窗口与安全窗口均比较窄（有效剂量与中毒剂量非常接近），也有些药物对不同类个体疗效不一致（如抗凝药华法林，使用不足会形成血栓栓塞血管，使用过量会造成出血可致命），使患者对这些药物的初始剂量反应差异非常大，医生难以把握。造成剂量反应差异的原因之一，是每个人的基因变异不同，影响药代动力学与药效学。利用药物基因组学方法找出基因变异，可以提高疗效，避免或减少副作用，指导临床用药。
第三节 心血管疾病实践精准医学面临的挑战
1.数据缺乏
目前缺乏能够满足精准医学需求的数据库：完成深度测序的患者数目有限；难以从医疗记录中抽取丰富完善的临床表型数据；随身可佩戴监测设备虽然有助于收集动态表型数据，但其数据成熟应用尚需时日。此外，即使有了数据库，将各数据整合起来的分析手段亦非常有限。
2.人才缺乏
构筑精准医疗大厦的基石是分子遗传学。因此，精准医疗必须由熟悉分子遗传学的医生主导。医生需要了解哪些疾病存在精准医疗可能，如何选择精准医疗对象以及采取何种精准诊疗手段，同时需要帮助患者解决三个问题：①遗传检查结果有哪些获益；②遗传检查存在哪些不足；③根据遗传检查结果可采取哪些行动。未来，医生不了解精准医疗、不能利用分子遗传学的知识与技能服务临床，会像现今的心脏科医生不会看心电图一样尴尬。而目前我们的临床医生，有多少人做好了这些准备？有多少人在学习与储备相关知识与技能，可以适应变革，迎接精准医学的挑战？
3.精准定义与精准解读
对患者及其家族临床表型的准确定义及对遗传检测信息的精准解读，比检测本身更加重要。对临床资料的定义疏忽会导致检测数据的浪费，而误读遗传信息造成的危害也绝非仅仅是恐惧与担心，误判会导致治疗方法尤其是有创治疗方法对患者造成永久性的伤害。
4.缺乏前瞻性研究证据
获得的精准诊疗信息是否可信、是否具有可操作性、最终能否改变临床实践、改善临床预后，是精准医疗落地的关键。目前该领域需要更多的前瞻性研究证据，才能令医生信服，使精准医疗成为成熟的工具。
5.经济负担
推广精准医学理念的可行性技术，必须要考虑经济问题，要符合最佳利用目前有限资源的原则。有些技术，包括一些鼓动市场化的项目，是否符合这一原则，尚需进一步判断。
6.宣教
目前精准医学的发展处于起步阶段，存在的问题多于答案，需要患者、医生、研究人员、企业和政府的共同努力，他们对精准医学的了解和认知至关重要。通过宣教帮助大家明确精准医学会有何获益，了解精准医学的相关问题（不仅是医疗问题，还包括立法保护个人遗传信息的隐私，疾病遗传信息是否会受到就业、保险、婚恋方面的歧视等社会问题），知晓实践精准医学面临的挑战和机遇，才能真正从“产、学、研、用”各个角度全面推动精准医学的发展。
7.对待精准医学的态度
从“科学发现”到“临床应用”是需要过程的。目前阶段，精准医学界在积极推广精准医疗的同时，最好不要给予太多的承诺，把未来要研究落实的一些假设当成现实“出售”，从而“卖空（oversell）”精准医学。使医生和患者产生不切实际的期望，造成公众错觉，这对精准医学的发展有百害而无一益。
祖国医学很早就提出了“异病同治、同病异治”的概念，就是在强调个体化诊疗的理念。今天，个体化诊疗被赋予了“精准医学”这一现代内涵的定义。未来，患者的选择，医疗单位之间的竞争，对个体化医疗服务提出了与技术创新同样迫切的要求，而精准医学是实现这一目标的必由之路。不管医学科学的发展过程如何，最终都无法阻挡从分子水平认识疾病、防治疾病这一新模式的到来。
（宋 雷 惠汝太）
参考文献
[1] National Research Council.Toward Precision Medicine：Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease[R].Washington，DC：The National Academies Press，2011：142.
[2] Kohn L T，Corrigan J M，Donaldson M S.Committee on Quality of Health Care in America，Institute of Medicine.To Err is Human：Building A Safer Health System[M].Washington，D.C.：National Academy Press，1999：1-8.
[3] BRODY H.From an Ethics of Rationing to an Ethics of Waste Avoidance[J].N Engl J Med，2012，366（21）：1949-1951.
[4] MAKARY M A.Medical error-the third leading cause of death in the US[J].BMJ，2016，353：i2139.
[5] HUA W，ZHANG L F，WU Y F，et al.Incidence of sudden cardiac death in China：analysis of 4 Regional Populations[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（12）：1110-1118.
[6] ZOU Y，SONG L，WANG Z，et al.Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China：a population-based echocardiographic analysis of 8080 adults[J].Am J Med，2004，116（1）：14-18.
[7] WANG J，WANG Y，ZOU Y，et al.Malignant effects of multiple rare variants in sarcomere genes on the prognosis of patients with hypertrophic cardiomyopathy[J].Eur J Heart Fail，2014，16（9）：950-957.