子宫内膜异位症的发生发展过程是异位内膜经过黏附、侵袭和血管形成而成功种植与生长的过程。在这一过程中，异位内膜组织诱导腹腔局部出现慢性炎症反应、细胞因子发生改变，子宫内膜异位症免疫反应异常导致腹腔局部免疫环境也发生改变。所有这些均会导致腹腔内微环境发生变化，而女性生殖器官如子宫、卵巢、输卵管都位于腹腔内，腹腔微环境变化可能会影响卵泡的生长发育、排卵、黄体形成，影响输卵管和子宫功能，进而影响生育能力。

子宫内膜异位症时氧化应激损伤和炎症时局部细胞因子的变化是导致女性生育能力下降的重要原因之一。在子宫内膜异位症患者中，异位内膜组织诱导的炎症反应，使腹腔液增多、巨噬细胞增加，并能激活各种细胞因子、前列腺素类物质以及黏附分子浓度增加，这些因素都会从各个方面影响女性生育。

正常情况下活性氧类（reactive oxygen species，ROS）的产生和清除保持的动态平衡是维持细胞功能所必需的。氧化应激是指机体的ROS产生过多和/或机体抗氧化能力下降，ROS清除不足，导致ROS在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程。ROS能对蛋白质、脂质和DNA造成氧化应激损伤。抗氧化剂通过酶类（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等）和非酶类抗氧化物质（维生素C、维生素E等）来发挥抗氧化作用。对应的氧化和抗氧化机制较为复杂。

在子宫内膜异位症的腹腔液中，一方面巨噬细胞和多形核白细胞增加并激活，产生大量的活性氧；另一方面，子宫内膜异位症患者抗氧化应激的指标如超氧化物歧化酶（SOD）、维生素C、维生素E水平下降。因此，子宫内膜异位症患者氧化应激水平是升高的。在卵泡发育的过程中，为了减少氧化应激的损伤，卵泡液中含有大量抗氧化应激物质，保护卵母细胞免受损伤。研究证实子宫内膜异位症不孕患者与输卵管因素患者相比，卵泡液中氧化应激水平增加，如NO、ROS、MDA水平增加，而抗氧化应激的能力降低，如SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、维生素C、维生素E水平下降。进一步研究发现，ROS水平能预测成熟卵子数量，其升高与卵母细胞成熟度下降相关。有研究发现，卵泡液中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，氧化应激导致DNA损害的标志）浓度升高与形态异常胚胎的比例增加相关；ROS水平增加或总抗氧化能力的降低与IVF妊娠率降低相关，是预测IVF-ET成功率的指标。由此可见，子宫内膜异位症患者氧化应激水平升高，影响了卵母细胞发育、胚胎质量和IVF的妊娠率。

炎症反应与女性生殖能力的关系较为复杂，相关的研究较少。而子宫内膜异位症中，腹腔巨噬细胞增多，巨噬细胞释放的细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等增加。这些细胞因子在卵巢中参与卵泡发育、甾类激素合成以及排卵过程中白细胞募集和激活、黄体形成、黄体溶解过程。因此，子宫内膜异位症患者腹腔局部炎症反应和细胞因子改变可能会影响生育。

TNF-α由巨噬细胞和NK细胞产生，是子宫内膜异位症发生进展的关键分子之一。从始基卵泡到成熟卵泡上均有TNF-α表达，主要定位于卵母细胞和颗粒细胞，在卵泡发育、甾类激素分泌、排卵方面起调节作用。在动物实验中，TNF-α能抑制FSH的作用，促进颗粒细胞凋亡，减少甾体类激素分泌和降低排卵率。子宫内膜异位症患者腹腔液中的高水平TNF-α能直接损害卵泡发育。TNF-α浓度升高可降低精子活动度，呈剂量和时间依赖性的导致精子DNA损伤，进而导致受精障碍，影响胚胎质量。动物实验发现，子宫内膜异位症患者腹腔液能降低小鼠胚胎生长速度，诱导凋亡。其中，TNF-α直接表现胚胎毒性作用。TNF-α还抑制子宫内膜间质细胞的蜕膜化，增加子宫内膜上皮细胞的前列腺素产物，会造成子宫内膜其他炎症因子的发动，影响胚胎着床过程。此外，TNF-α也诱导异位子宫内膜间质细胞生成IL-6，并促进EM患者腹腔中细胞因子的合成，从而间接导致不孕。由此可见，TNF-α能从卵母细胞发育、颗粒细胞功能、排卵以及影响精子活力、内膜等多方面影响生育能力。

IL-6是一种多效性细胞因子，由巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、内膜的上皮细胞和基质细胞产生，具有强有力的免疫调节活性。在免疫反应、炎症急性期反应等方面起重要的作用。子宫内膜异位症患者体内存在高水平IL-6，并随病情的严重程度增加而升高。动物实验发现，IL-6的作用呈剂量依赖性，能造成染色体和微管结构紊乱，从而使卵母细胞质量下降，胚胎发育异常。研究发现卵泡液中高浓度的IL-6，可经MAPK信号途径降低芳香化酶的活性，影响颗粒细胞产生E ₂，使甾类激素分泌异常。腹腔液中高浓度的IL-6可明显抑制输卵管纤毛的摆动频率，干扰生殖过程。此外，腹腔液中高浓度的IL-6与其受体sIL-6R结合后，可通过精子表面糖蛋白gpl30介导的信号途径降低精子活动力，影响精子的获能而导致不孕。由此可见，IL-6能从颗粒细胞甾类激素分泌、输卵管运行以及精子的获能等多方面影响生育。

IL-8是中性粒细胞的趋化因子和有效的新生血管形成因子，是强有力的促血管生长因子，可刺激间质细胞增生，从而促进异位内膜组织的生长和维持。子宫内膜异位症患者的腹腔液中IL-8处于高水平，尤其是合并不孕症的子宫内膜异位症患者，IL-8水平显著高于能生育的子宫内膜异位症患者和非子宫内膜异位症患者。这表明子宫内膜异位症患者处于一种非特异免疫功能降低状态，使腹腔内膜异位病灶不能被清除。正常情况下，卵泡内IL-8主要由颗粒细胞合成，在注射hCG促进卵母细胞成熟后，卵泡液内IL-8水平迅速升高，引发一系列的变化，促进卵母细胞的排出。研究发现，子宫内膜异位症患者的IL-8与卵母细胞成熟度以及胚胎质量呈负相关，是子宫内膜异位症患者预测临床妊娠的有效指标。

IL-1又名淋巴细胞刺激因子，主要由活化的单核-巨噬细胞产生。有两种主要的表型，IL-1α和IL-1β，均在发育的卵母细胞和颗粒细胞上表达。在 IL- 1α基因敲除小鼠的卵巢上抗凋亡基因 Bcl- 2表达增强，卵巢储备功能好，对促性腺激素的敏感性高，产仔多，生育周期延长。除此之外，在IL-1α敲除的小鼠的TNF-α、IL-1β以及IL-6的表达均降低。而在子宫内膜异位症未孕患者中恰恰相反，腹腔液中的IL-1α显著升高，这种升高可能导致患者卵巢储备功能下降，生育能力下降。IL-1β是关键的炎症介导因子，通常在排卵前卵泡液中浓度很低。而在子宫内膜异位症患者中IL-1β升高，导致卵巢对促性腺激素的反应下降。可见，子宫内膜异位症患者中IL-1的两种表型都从不同的方面影响着患者的生育能力。

IL-10在EM患者腹腔液中水平明显高于非EM者，且随EM期别的增加而升高。IL-10可能影响颗粒细胞周期而致卵母细胞质量明显降低。IL-12是致炎细胞因子，高浓度的IL-12表现为细胞毒性作用，呈剂量依赖性的影响卵子的质量。IL-23具有促进炎症反应、参与免疫调节的作用。在子宫内膜异位症患者中，卵泡液中IL-23的水平上升。如吸烟的女性中，IL-23的水平升高，生育能力下降。同样，在子宫内膜异位症患者中，卵泡液中IL-23升高，导致卵母细胞质量下降，IVF成功率降低。干扰素-γ（IFN-γ）主要由激活的T细胞和NK细胞产生。短暂IFN-γ浓度上升是排卵所必需的，超过正常浓度的IFN-γ将抑制排卵和导致早期妊娠流产。有研究发现，EM患者血、腹腔液和卵泡液中IFN-γ浓度明显高于非EM者。EM腹腔液与正常精液共同孵育后，精子活动力显著降低，并与IFN-γ含量呈明显负相关。

随着对异位症的基础研究的深入，细胞因子以及细胞免疫在子宫内膜异位症发病中的作用越来越受到重视。这些细胞因子通过刺激T、B淋巴细胞增殖、活化，介导免疫和炎症反应，能够干扰一系列生殖活动。

免疫因素在子宫内膜异位症的启动及进展中起到了重要作用。与原因不明的不孕症相比，子宫内膜异位症患者腹腔内免疫细胞异常、功能紊乱。子宫内膜异位症患者中多种免疫细胞功能紊乱，包括中性粒细胞、激活巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T辅助细胞、B细胞等，尤其是在子宫内膜异位症相关的不孕症患者中表现得更为明显。这种免疫功能紊乱不仅可能会影响对子宫内膜异位症的治疗效果，还可能是导致不孕的重要原因。

子宫内膜异位症患者免疫系统的细胞免疫发生变化、功能紊乱，尤其是合并不孕症的子宫内膜异位症患者更为明显。经期的内膜碎片逆流诱导了炎症反应，中性粒细胞和巨噬细胞是首先被募集的免疫细胞，子宫内膜异位症患者腹腔液中巨噬细胞数量迅速增加、活性增强；巨噬细胞分泌、释放大量具有不同生物活性的细胞因子，如促炎因子和趋化因子TNF-α、IL-8、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）等。巨噬细胞及炎症细胞因子的增加造成异常的免疫应答，不仅促进血管生成，导致子宫内膜异位症的种植，还造成了腹腔局部微环境的改变。除了上述细胞因子对生育功能的影响外，腹腔液中的巨噬细胞直接影响精子活力，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）呈剂量依赖性地抑制精子的活力。可见，巨噬细胞在子宫内膜异位症与不孕之间发挥着重要作用，扮演了重要角色。

NK细胞兼有细胞毒性作用和免疫介导作用。在子宫内膜异位症患者的腹腔液中，具有细胞毒性作用的NK细胞减少，而不成熟的NK细胞增多，表现为子宫内膜异位症患者中NK细胞功能缺陷，腹腔的NK细胞毒性功能下降，使子宫内膜异位症病灶存活。子宫的NK细胞（uterine natural killer，uNK）在妊娠和后续胎盘发育方面起重要作用。uNK与螺旋动脉重铸相关，产生很多促炎因子，如 GM-CSF、CSF、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-2 等，这些细胞因子与滋养细胞侵蚀相关。uNK的异常表达与流产、妊娠期并发症相关。在合并不孕症的子宫内膜异位症患者中未成熟uNK细胞增加，uNK细胞功能低下，影响胚胎种植和发育，进而影响生育能力。

T辅助细胞（Th ₁/Th ₂）分泌不同的细胞因子。Th ₁刺激IL-2、IFN-γ和TNF-β，促进NK细胞和巨噬细胞发挥作用。Th ₂刺激IL-4和IL-10产生，参与B细胞活动。在子宫内膜异位症患者腹腔液中促炎因子IL-4、IL-10显著升高，表明免疫调节细胞Th ₂与Th ₁比例改变，向Th ₂方向迁移。进一步研究发现，在合并不孕症的子宫内膜异位症患者腹腔液中IL-2显著的上升（平均值为5.9ng/ml，正常人为0.2ng/ml）。同时发现这些患者中64%合并深部结节病变，因此作者认为这些患者可能有纤维化的过程，这可能导致输卵管损伤，影响受孕。说明在合并不孕症的子宫内膜异位症患者中以IL-2升高为主，Th ₁占主导。

此外，与正常人相比，子宫内膜异位症的中性粒细胞抗凋亡能力减弱。树突状细胞作为抗原呈递细胞，激活T细胞转变为细胞毒性细胞或T辅助细胞，其在子宫内膜异位症发病中的作用以及与生育的关系尚有待于深入的探讨。

研究表明，子宫内膜异位症患者血中的免疫球蛋白升高，多克隆B细胞活化，出现多种自身抗体。如抗子宫内膜、抗卵巢组织的自身抗体及抗组蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗体滴度都明显升高。这些自身抗体都与生育能力下降相关。

子宫内膜异位症患者的卵母细胞质量降低，受精率差，着床率和妊娠率低。除了上述原因外，内分泌因素也是重要的原因。在子宫内膜异位症患者中，原位雌激素分泌、孕激素抵抗、轻度催乳素升高、未破裂卵泡黄素化综合征（lutenized unruptured follicle syndrome，LUFS），颗粒细胞的凋亡增加、功能异常等，都在不同程度上影响着卵泡发育、排卵和胚胎种植。

内膜生长依靠雌激素的作用，研究发现子宫内膜异位症病灶能自身分泌雌激素。芳香化酶能在局部将雄激素转化为雌激素。子宫内膜异位症患者的异位内膜中表达芳香化酶，并分泌雌激素，形成原位雌激素分泌。与正常女性相比，子宫内膜异位症患者在位内膜芳香化酶也高表达。这种在位和异位内膜的芳香化酶表达，造成了一种高雌激素的状态。在联合促炎因子和生长因子包括IL-1β、TNF-α、IFN-r和IL-17的作用下，诱导环氧合酶（COX-2）表达，后者催化、合成前列腺素E ₂（PGE ₂）。雌激素也刺激COX-2表达。因此，在子宫内膜异位症患者中表现为COX-2的高表达。总之，这种芳香化酶和COX-2的异常高表达，在子宫内膜异位症患者的局部形成持续的E ₂和PGE ₂产生，形成高雌激素的微环境。鉴于雌激素和前列腺素在启动颗粒细胞的增殖、分化，在卵母细胞成熟、受精、排卵和黄体功能等方面起重要作用，腹腔局部高雌激素微环境以及一些细胞因子、PGE ₂变化，将不利于卵泡的发育、成熟和排卵、胚胎种植，导致不孕。

孕激素抵抗在子宫内膜异位症的发生、发展以及不孕过程中起重要作用，但是造成孕激素抵抗的机制不明。有研究发现孕激素抵抗与子宫内膜异位症患者的孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达异常相关。孕激素受体存在A、B两种亚型（即PR-A和PR-B），PR-B与孕激素结合时，转录活性强于PR-A。TNF-α和子宫内膜异位症患者的腹腔液呈剂量、时间依赖性的使在位内膜细胞和异位内膜细胞的增生期、分泌期的PR-B表达下降，PR-B/PR-A比值降低，表现为内膜孕激素的抵抗。这种孕激素抵抗，会导致孕激素调节相关基因表达下降，影响胚胎的种植。此外，在颗粒细胞上，PR-B的表达也下调，PR-A表达无改变。关于颗粒细胞合成孕激素的水平存在争议，有的研究认为子宫内膜异位症患者孕激素水平升高，有的研究认为无改变。另外，在颗粒细胞上类固醇激素合成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）表达下降。该蛋白可促进胆固醇自线粒体外膜转运至内膜，进而羟化合成类固醇激素，是类固醇激素合成的限速步骤。因此推测StAR表达下降可能会导致孕激素合成下降。总之，内膜PR表达异常、颗粒细胞上部分基因表达改变，都可能导致子宫内膜异位症患者的孕激素抵抗。

颗粒细胞在雌、孕激素的分泌方面起着重要作用。研究发现，在氧化应激、炎症以及各种细胞因子的作用下，子宫内膜异位症患者的颗粒细胞凋亡增加。体外研究发现子宫内膜异位症患者黄素化的颗粒细胞上，芳香化酶P450表达较非子宫内膜异位症患者的下降，因此，研究证实子宫内膜异位症患者颗粒细胞产生的雌激素下降。此外，子宫内膜异位症患者颗粒细胞的雌激素受体（ER）表达异常，ER-α上调，而ER-β无变化。由此可见，颗粒细胞的凋亡以及分泌甾体激素的功能异常，进一步影响了卵母细胞和胚胎的质量。

炎症因子、免疫和内分泌之间相互作用，相互影响，形成一种特殊的精密的调节、平衡，是启动和维持女性生殖所必需的。而在子宫内膜异位症患者中，炎症、免疫异常在腹腔营造了不良微环境，直接影响到卵泡发育、排卵、输卵管运行、胚胎种植和妊娠，对女性生殖造成不良影响。

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