第三章　麻醉药品与精神药品的临床合理应用

目前，关于如何定义急性疼痛（acute pain）尚未得到共识。国际疼痛研究学会（International Association for the Study of Pain，IASP）对急性疼痛的定义为：新近产生并持续时间较短的疼痛。急性疼痛通常与疾病和损伤有关，临床上常见的急性疼痛包括手术后疼痛，创伤或烧伤后疼痛，分娩痛，急性带状疱疹痛，心、胆、肾等内脏绞痛，骨折痛，牙痛等。其中手术后和创伤后的疼痛是临床最常见的急性疼痛。

产生急性疼痛的原因各不相同，在治疗中应根据病情具体分析，针对个体情况给予适当的处理，但其治疗也遵循统一的原则：①明确诊断，并尽可能去除病因；②用药方向上可从以下几个方面进行着手：提高痛阈；减慢神经传导速度，抑制与传导疼痛有关神经介质的释放；减弱或消除疼痛刺激对疼痛感受器的作用；③注重心理疏导：心理上的接受和面对面疼痛治疗能起到良好的辅助作用；④镇痛宜尽早进行，治疗时彻底镇痛；⑤提倡平衡镇痛和多模式镇痛：由于阿片类药物的不良反应严重，提倡与其他具有镇痛作用的药物联用；⑥规范化疼痛治疗：依据设计合理的表格，记录患者的疼痛病史、疼痛评分、疼痛描述、疼痛部位、性质、处理、镇痛效果、药物不良反应等，可效仿国外成立急性疼痛服务中心，集中麻醉医师，外科医师，专门训练的护士和药剂师来共同规范地进行急性疼痛的治疗。

麻醉药品应用的关键是消除喉镜暴露声门和气管内插管引起的心血管反应。麻醉诱导所需要的血药浓度大于麻醉维持中的血药浓度。麻醉医师必须根据药物的峰效时间，按合理的顺序给予麻醉药品，才能最大限度地减轻插管时的应激反应。

瑞芬太尼作为诱导药可有效抑制插管引起的血流动力学反应。单次注射瑞芬太尼1μg/kg可有效控制气管插管引起的急性心血管反应，且插管后无血压下降。瑞芬太尼与丙泊酚联合进行麻醉诱导时，可缩短诱导时间，减少麻醉药品用量。使用瑞芬太尼进行麻醉诱导时，可在不给肌松剂的情况下插管，有利于病人术后自主呼吸的恢复。

完美麻醉是在确保病人生命体征稳定的前提下，保证意识消失、镇痛完全、肌肉松弛以及自主神经反射抑制。要达到完美麻醉，常需进行联合麻醉，以达到用药量小且不良反应少的“平衡麻醉”。其中，主要由三类药组成：一是催眠药，如丙泊酚、咪达唑仑等；二是麻醉药品，如芬太尼、哌替啶等；三是骨骼肌松药，如琥珀胆碱、维库溴铵等。在联合用药时，麻醉作用会出现“封顶效应”（一定浓度的阿片类药物能明显减少异氟醚或丙泊酚的用药量，但当阿片类药物浓度到达一定程度后，其对后者的作用减弱），当芬太尼浓度低于3～4ng/ml时，可通过增加镇痛药的剂量来控制麻醉深度，而当浓度高于3～4ng/ml时，则增加镇静药来调节。丙泊酚与阿片类药物连续静脉注射之间的最佳配伍比例（即维持合适的麻醉深度又保持良好的苏醒过程）见表3-1。

手术的伤害性刺激根据手术的种类不同而定，表3-2列出了成人手术中不同条件下常用静脉麻醉药所需的血浆浓度范围。

芬太尼家族中，临床常用于全身麻醉的有芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。通常芬太尼剂量不超过10μg/kg。相较于其他阿片类镇痛药而言，芬太尼家族对心血管系统影响较小，已成为心血管麻醉中的主要用药。瑞芬太尼、阿芬太尼比舒芬太尼和芬太尼更容易引起血压下降和心动过缓。

“靶控输注（target-controlled infusion，TCI）”是指在输注静脉麻醉药时，以药效学和药动学为基础，通过调节目标和靶位（血浆或效应室）的药物浓度来控制或维持适当的麻醉深度，以满足临床麻醉的一种静脉给药方法。

TCI用于麻醉有以下优势：快速达到镇痛血药浓度；使用t _1/2•k _e0（指药物在血液和相应部位达到50%平衡时所需的时间）小的药物，能迅速达到镇痛；使用短效药物避免积累，同时维持靶浓度确保镇痛时效；可快速改变镇痛所需血药浓度。

术后急性疼痛是指机体对疾病本身和手术造成的组织损伤的一种复杂生理反应，表现为心理和行为上的一系列反应和经历。其机制是：手术损伤激活周围组织伤害性感受器并使其敏化，导致损伤组织局部和未受损伤的皮肤对疼痛阈值降低和对超阈值的反应性增强（痛觉过敏）。疼痛刺激可引起脊髓和脑内的疼痛传递增强，对疼痛的感知程度提高（中枢敏化），加剧术后疼痛。因此，术后疼痛一方面是为了消除生理性和病理性疼痛，另一方面还需要抑制和逆转中枢神经元兴奋性（传入神经）的改变，即抑制外周敏化和中枢敏化效应，同时保持病人的感觉和意识。

麻醉药品用于术后镇痛的常用给药方法有：

口服给药易于操作，患者易于接受，因此常用于术后镇痛。口服后，药物可以达到并维持镇痛药物基础血药浓度，适用于轻度疼痛患者，如局部小手术或门诊手术的患者。

口服给药具有时效特点，达到镇痛所需的有效血药浓度的时间较长，剂量较难调整，还需要患者自身的胃肠功能正常才能奏效。鉴于口服用药的时效性和单一性，仅用一种镇痛药物很难满足临床应用的要求。因此，对于术后中、重度急性疼痛的患者多联合其他给药方式协同镇痛，常先用其他给药方式再逐渐过渡到口服给药的方式，以协同达到镇痛效果。

目前，新型的口服镇痛药物多为复方制剂，由两种甚至多种药物组成，不仅提高了镇痛的效果，也减少了药物不良反应的发生。因此，口服给药依然是临床镇痛的一个重要手段。术后患者一旦可以口服给药，应根据疼痛程度尽早使用口服阿片类镇痛药物。

近年来，随着新药物（如芬太尼等）和新技术（如PCA等）的出现，临床术后镇痛和给药方案更为安全有效。

肌内注射是我国全身用药的常规方法，该给药方式能快速起效、迅速达到峰作用，对于紧急情况是非常必要的选择。但同时它也有不可预见的起效时间和效果，也可能引起注射部位疼痛、坏死，甚至呼吸抑制等严重不良反应，因此肌内注射已逐渐被其他给药方式所取代。

目前，肌内注射镇痛多用于术后急性中、重度疼痛。临床常多采用阿片类镇痛药，如吗啡或者哌替啶。在急性疼痛中，给对吗啡不耐药的患者肌内注射吗啡10mg左右，即可产生镇痛效果，且不引起显著的意识变化。吗啡在减轻疼痛感受的同时，又能缓解疼痛引起的情绪反应，可减轻焦虑情绪，是临床上很好的选择。

静脉注射是手术后常用的镇痛方式，广泛应用于危重病人，起效最快，血浆药物浓度较稳定。静脉给药是麻醉和术后镇痛的主要给药途径，药物生物利用度是100%。静脉注射可以分为单次静注或者持续静注。静脉注射时，药物能够快速重新分布。采取静脉持续滴注，其血药浓度比较恒定，药效时间比较持久。持续静脉滴注简单易行，血药浓度波动较小，比起肌内注射的多次给药更为方便。但为了使血药浓度尽快到达有效镇痛的水平，通常在首次注射时需要单次静脉注射负荷剂量的镇痛药物。

用于静脉注射的阿片类药物很多，如吗啡、哌替啶、芬太尼、曲马朵等。其中哌替啶一直是治疗急性疼痛的常用药物，但由于其不良反应，不建议将其作为一线药物使用。主要是因为其代谢产物去甲哌替啶仍具有药理作用，可兴奋中枢神经系统，长期多次应用易出现毒性反应。同时肾功能不全的患者应慎用。

阿片受体激动/拮抗剂丁丙诺啡，是μ受体部分激动剂，有极弱的κ受体和δ受体激动作用。由于其与μ受体亲和力较强，可置换出其他与阿片受体结合的镇痛药，产生拮抗作用，故应用时不能与其他阿片受体激动剂合用。丁丙诺啡用于术后急性镇痛，静注数分钟内即可达到有效血药浓度。其产生的呼吸抑制时间比较晚，持续时间长，而且不能被纳洛酮所拮抗。

氢吗啡酮作为吗啡的衍生物用于镇痛，可替代吗啡使用，应用于对吗啡耐受，或者使用吗啡产生头痛、眩晕、恶心等不良反应的患者。其最大的特点是：代谢产物无活性，可用于肾衰患者。

非甾体抗炎药中的酮络酸可以静脉给药，药效与吗啡相当。其不会成瘾但不良反应明显，使用也受到了限制（一般不能超过5天）。

在使用阿片类镇痛药时，常会发生呼吸抑制，因此在给予阿片类镇痛药治疗的同时，需要对患者的意识状态、呼吸频率、呼吸幅度及模式、皮肤及黏膜颜色进行严密监测，有条件的要监测脉搏氧饱和度。一旦出现严重的呼吸抑制，可以静注纳洛酮抢救。整个过程中，都需要严密监测患者的各项生理指标，以免纳洛酮的效用时间较短，呼吸抑制未能完全逆转。使用纳洛酮时应注意，静注速度不宜过快。建议用生理盐水进行稀释，稀释至0. 1mg/ml，0. 5～1ml/次，缓慢注射；亦可将纳洛酮稀释至0. 01mg/ml，缓慢进行静脉推注，必要时每2分钟增加0. 1mg；或将2mg纳洛酮稀释到500ml生理盐水或5%葡萄糖溶液中（0. 004mg/ml）静脉滴注。

1898年Bier和Tuffler首先描述了脊髓镇痛技术，1949年由Cleland进一步完善。将阿片类药注入至蛛网膜下腔或硬膜外间隙，使药物直接作用于脊髓和神经根，镇痛效果良好，且作用持续时间长。蛛网膜下腔镇痛给药并发尿潴留、皮肤瘙痒以及恶心呕吐等不良反应发生率较硬膜外间隙给药高，因此临床更多地采用连续硬膜外间隙给药。

1）优势：镇痛效果明确、鲜有不良反应；对于生理功能的改善和恢复有积极作用，如改善肺功能；降低心肌缺血的发生；促进患者肠道功能的恢复；对下肢血管手术后移植组织的存活也有提高，加快关节手术后的恢复。

2）适应证：胸腹部手术后、下肢术后需要早期肢体活动、下肢血管手术需要交感神经阻滞，特别对于心功能或肺功能不良的患者也适用。

3）禁忌证：患者拒绝接受、有凝血障碍方面疾病、目前正在或准备接受低分子肝素（LM-WH）治疗、存在菌血症、硬膜外穿刺部位存在局部感染、存在脊柱疾患的患者（相对禁忌证）。

硬膜外镇痛既可以选用局麻药物（如利多卡因、丁哌卡因或罗哌卡因等），也可以选用阿片类镇痛药。两种药联合使用可产生协同作用。采用吗啡-丁哌卡因或芬太尼-丁哌卡因硬膜外连续注射可产生满意的镇痛作用。硬膜外腔给予局麻药在提供有效镇痛的同时，可阻断交感神经纤维，使支配胃肠道的迷走神经相对兴奋，改善胃肠道功能，有时也会引起低血压。在一定的范围内，硬膜外注入的阿片类镇痛药的剂量与镇痛强度之间存在量-效关系，但该量效关系存在一定的安全范围，为了避免引起严重的并发症，不应一味加大阿片类镇痛药的剂量。阿片类药物也可能会引起瘙痒等不良反应，因此在一定情况下需要取消其中一种药物的使用。

1）吗啡：脂溶性低，易溶于脑脊液中随循环扩散，因此具有较广泛的镇痛范围。采用硬膜外吗啡镇痛时，吗啡的用量决定了其镇痛范围的大小。通常硬膜外注射吗啡后30分钟起效，峰作用时间可延续60～90分钟，而疗效可以持续24小时。为了避免过量使用吗啡，导致延迟性呼吸抑制，产生严重中枢不良作用，一般情况下单次注射吗啡（剂量：1. 5～2mg），而不使用硬膜外吗啡持续输注。

2）芬太尼：常用于对阿片类药物特别敏感的病人。该药脂溶性很强，主要通过与原位脊髓的阿片受体结合发挥药效，不会随脑脊液扩散，所以镇痛部位主要位于硬膜外穿刺部位周围，需要根据手术方式和神经分布区域选择适当的硬膜外穿刺位置。硬膜外注射芬太尼后4～5分钟起效，达峰时间在20分钟以内，易于调整剂量。

一般在术前或麻醉前给病人置入硬膜外导管，并给予试验剂量的局麻药以确定硬膜外导管的位置，术中亦可开始连续注药。常用的药物是吗啡（0. 1mg/kg）或芬太尼（10μg/ml），术中可以开始微量泵连续硬膜外给药（4～6ml/h）。如果手术过程中未经硬膜外给药，可给予一次负荷剂量，以缩短镇痛起效的时间达到完善的镇痛效果。

其他可以用于硬膜外的药物有：①哌替啶：脂溶性高于吗啡，单次剂量为30～100mg，起效时间为5～10分钟，达峰时间是12～30分钟。②氯胺酮：脂溶性麻醉镇痛药，能迅速透过蛛网膜下腔并选择性作用于脊髓的传导系统，达到镇痛的效果。使用剂量为30mg，镇痛效果可持续1. 5～5. 5小时。全身不良反应随剂量增多而增多，过量时无拮抗作用。③可乐定：镇痛作用良好，而且对阿片类镇痛药耐受的患者同样有效，无运动和本体感觉功能的影响，无恶心、呕吐等胃肠不良反应和呼吸抑制、瘙痒及尿潴留等现象。④曲马朵：为非吗啡类强效激动阿片受体的镇痛药。硬膜外手术后镇痛的常用剂量为50～100mg，镇痛持续时间平均11小时。其耐药性低，且无呼吸抑制作用。有恶心、呕吐、尿潴留及嗜睡等常见不良反应。

常见不良反应的产生主要与所使用的药物有关。阿片类镇痛药可以引起瘙痒、镇静、眩晕、尿潴留和呼吸抑制；局麻药则可以引起低血压、轻微感觉改变、尿潴留等。其中，大部分不良反应可随输注速度减慢、药物种类改变或药物剂量减少而缓解。

瘙痒可使用抗组胺药物或小剂量纳洛酮（＜0. 05mg）静脉滴注缓解。硬膜外镇痛时阿片类镇痛药使用剂量较小，较少出现恶心。

尿潴留是硬膜外镇痛中常见问题，尤其在腰椎硬膜外镇痛中常见。因此，常给予接受硬膜外镇痛的患者留置尿管。因导管尖端可能引起单侧下肢麻木偶伴无力或运动阻滞，故将导管稍微向外拔出可以有所缓解。

呼吸抑制：一般发生在高峰时间，通常为给药后1h或给药后6～12h。临床表现为病人意识状态改变、嗜睡，尽量监测血氧饱和度和呼吸频率，可通过呼吸支持和阿片受体拮抗剂进行救治。

PCA是一种病人根据自己对疼痛感受的程度而自由注射预定剂量镇痛药液的新型镇痛方法。在采用PCA时，将一个特制的储药泵通过一条细管道安放在病人身上，止痛药物经过PCA泵以特定的速度持续地将药物泵入人体，根据疼痛程度不同可选择不同的泵入速度，使病人血液中镇痛药浓度可保持相对稳定，不致出现血药浓度与止痛程度的周期性不匹配弊端，而且可做到使用较少量镇痛药就能获得较好的止痛效果，与临床传统肌注镇痛药方法相比，PCA病人的镇痛效果好，镇静程度轻。此外，PCA还有以下优点：①自动给药，可不需住院，能参加一般日常活动。②持续时间长，减少了反复注射带来的不便。③用药量少，总费用低。根据泵的质量和性能不同而不同，一般来讲包括泵和技术费用在内大约在600～800元之间。3～7天加一次药，安一个泵可使用1～3个月。④满足镇痛药个体化差异，做到按需给药。⑤及时、快速达到镇痛作用，减少对医务人员的依赖性，提高患者及其家属的医疗满意度。⑥有利于维持呼吸、循环系统稳定，减少术后并发症的发生率。⑦减轻医护人员的工作负担。

PCA安放有两种：一种是微电脑控制泵（亦称电子泵），自动化控制程度高，速度可任意调节，使用方便，但价格较昂贵，多适合在住院期间使用；另一种是一次性PCA泵，注药速度相对固定，价格较低，适合在家中使用。

在镇痛治疗中，将产生临床镇痛作用最小的镇痛药物浓度称为最低有效浓度（Mini-mal effective analgesic concentration，MEAC）。通过事先对PCA泵各项参数包括负荷剂量、单次给药剂量、锁定时间、最大给药剂量、连续背景输注剂量等进行预设置，达到利用MEAC镇痛取得满意止痛效果的目的。当阿片类药的血药浓度高于MEAC时，才产生有效的镇痛作用；小于MEAC时，疼痛感依然存在。采用PCA时，每当阿片镇痛药的血药浓度小于MEAC时，病人可按需要自行进行镇痛给药，直接克服传统的给药方法剂量大、次数少的缺点，减少血药浓度的波动及不良反应发生。此外，PCA还可以避免意识不清的病人用药过量，比较安全。PCA用药一般有三类：一是麻醉药，如吗啡、哌替啶、芬太尼等；二是辅助镇痛药，可增强主要镇痛药物的镇痛作用，减少其用量，从而降低并发症和副作用的发生率，常用药物有非甾体抗炎药、咪达唑仑、可乐定、氟哌啶醇等；三是预防副作用药物，如拮抗呕吐药、减少尿潴留药等。

目前，麻醉性镇痛药最常经静脉PCA（PCIA）泵和硬膜外PCA（PCEA）泵实现病人自控镇痛。

理想的PCA镇痛药应具有起效快，作用时间中等的特点，且不引起恶心、呕吐、呼吸抑制或影响胃肠运动。选择PCA药物时应综合权衡利弊。作用时间太短（阿芬太尼）或者太长的镇痛药均不宜用于PCA。临床成人常用PCIA药物参考方案见表3-3。

吗啡脂溶性差，起效时间较长。有研究表明，在给予足够基础剂量的前提下，与脂溶性强的阿片类镇痛药相比，在开始镇痛最初1小时内，吗啡的镇痛作用稍弱。但在最初6小时后，与阿片类镇痛药的作用相似。另外，吗啡具有镇静和稳定情绪的作用，能促进术后疼痛病人的恢复。哌替啶由于其主要代谢产物去甲哌替啶引起的中枢神经系统兴奋，导致烦躁、易激惹、失眠，甚至癫痫发作等不良反应，不建议临床作为PCIA用药。

芬太尼药物也广泛用于术后镇痛。芬太尼为脂溶性药物，起效迅速，可以有效镇痛。但是芬太尼体内再分布作用显著，作用时间较短，要求患者频繁给药，而且排泄过程缓慢，有蓄积作用。阿芬太尼作用时间短暂，难以维持稳定的血药水平和有效的镇痛。舒芬太尼具有高度脂溶性，起效时间短于芬太尼，镇痛强度为芬太尼的7～10倍，作用时间为芬太尼2倍，较适于PCA给药。

PCEA适用于胸部、腹部及下肢手术后疼痛的治疗。治疗时以局部麻醉药和阿片类镇痛药联合应用为主，以降低药物的用量和毒性反应。虽然PCEA用药量少，镇痛效果可靠持久，但作用范围相对小，阿片类镇痛药尤其是吗啡经硬膜外腔注射可发生延迟性呼吸抑制。因而PCEA的应用受到局限，且锁定时间较长。

新型长效酰胺类局麻药罗哌卡因使用安全，中枢神经及心脏毒性较低，分离阻滞效应明显，有利于患者术后早期活动。用于PCEA浓度多选用0.1%～0.3%。

透皮芬太尼贴剂主要适用于慢性疼痛，特别是癌性疼痛的治疗，也用于缓解术后疼痛。其避免了药物注射的痛苦，也为无法口服或者不愿口服药物的病人提供了更多更人性化的镇痛选择。TTS较少引起呼吸抑制，但仍有恶心、呕吐，尿潴留和皮肤瘙痒等不良反应。临床应用调整剂量时应注意TTS起效较慢，揭除后作用消失也慢。芬太尼脂溶性高，分子量小，镇痛作用强，无局部刺激和皮肤代谢，经皮吸收生物利用度高，是目前唯一用于透皮给药的阿片药物。目前市场上有4种型号，可以经皮给予25μg/h、50μg/h、75μg/h、100μg/h芬太尼。芬太尼的每小时给药量与贴剂的表面积成正比，如需要大剂量可使用多个贴剂。芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）贴于皮肤后经控释膜缓慢释放12小时左右达到血液峰浓度，并维持72小时。便秘发生率远低于口服给药是其主要优点。该药已广泛用于癌痛（提供基础镇痛）和慢性疼痛治疗。国内已有对丁丙诺啡贴剂的研究，但仍未见上市。

药物可经黏膜吸收直接进入血液循环，大大提高了生物利用度。大多数脂溶性高的阿片类药物可通过口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼结膜和直肠黏膜给药，常用的药物包括丁丙诺啡、布诺托啡、芬太尼和舒芬太尼。将枸橼酸芬太尼（OTFC）做成糖块，每次20μg，患者含服时，芬太尼经口腔和食管黏膜吸收直接进入血液循环，仅小部分随唾液进入胃肠，降低了恶心、呕吐和便秘的发生率，此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作。OTFC应在手术前30分钟应用以达到峰效应，推荐剂量为5～20μg/kg。经鼻黏膜和经眼结膜给药有避免首关效应、减少药物与胃肠道阿片受体结合的优点，布托啡诺是目前唯一可获得的额定喷雾剂量的喷雾剂。