第四章 肠道微生态与心血管疾病
第一节 肠道微生态概述
肠道菌群与其宿主相互作用形成的统一体称为肠道微生态。肠道微生态是人体最大的细菌存储场所。据估计，在人胃肠道中存在约1014个细菌细胞，其由约1000种细菌物种组成；人肠道中肠道微生物群的基因含量可能超过宿主的基因含量至少100倍。这组庞大的基因群被称为“肠道元基因组”，又被称为人体后天获得的“第二个基因组”。这数百万亿的基因群所产生的代谢产物，参与了机体多个分子学代谢通路，深刻影响着机体的生理功能和代谢过程。
一、肠道微生物分类
肠道微生物构成具有时间和空间特异性，新生儿在出生后几小时内即有产道来源的细菌在肠道定植，顺产婴儿早期肠道微生物构成与母亲阴道内微生物构成具有相似性，而剖宫产婴儿则不同；1岁左右婴儿的肠道微生物即可达健康成人水平。人体肠道内的微生物绝大部分定植于结肠，数目达1012cfu/ml，空肠、回肠及十二指肠含量依次降低，分别为107cfu/ml、104cfu/ml、103cfu/ml，并且各部位富含的微生物种类也存在差异。
肠道微生态系统由肠道正常菌群及其所生活的环境共同构成，肠道正常菌群是其核心部分，而肠黏膜结构及功能对这个系统的正常运行有很大影响。到目前为止，人体肠道内已被鉴定出9个门的细菌和1种古菌。九种门的细菌分别是厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门、疣微球菌门、蓝细菌、螺旋体门和VadinBE97门，其中革兰氏阳性的厚壁菌门和革兰氏阴性的拟杆菌门占绝对优势（大于98%），剩余门的比例通常只有1%左右。目前主要通过16s rRNA技术进行肠道菌群多样性的分析，厚壁菌是最大的菌门，而放线菌门虽然也是一个主要的菌门，但是通过RNA测序通常被遗漏，只能通过荧光原位杂交检测。
肠道菌群根据数量分两类：①主要（优势）菌群，指肠道菌群中数量大或种群密集度大的细菌，数量在107以上；主要为原籍菌或常驻菌，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功能的菌群，决定着菌群对宿主的生理病理意义。②次要菌群，其数量在107以下，主要为外籍菌或过路菌，如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性。此外，乳杆菌在数量上归次要菌群，但功能上归主要菌群。
二、肠道微生态与人体关系
肠道微生物按其与人体的关系，可分为三部分：①互生型的有益菌群：益生菌源于希腊语“对生命有益”，是肠道的固有菌群结构。主要包括双歧杆菌、类杆菌、真杆菌和消化球菌，数量多，恒定存在。其为生理性菌群，对宿主起到保护作用，如合成维生素、促进蛋白质消化吸收、生物拮抗及免疫刺激等；抑制致病菌群的生长，分解有害、有毒物质等。研究表明，双歧杆菌等微生物通过胆盐水解酶（BSH）水解氨基化合物，使胆盐去结合的作用，抑制肠-肝循环，可以降低血清胆固醇。还有研究指出，有益菌的比例在体格强健的人肠道内达到70%，普通人则是25%，便秘人群减少到15%，而在癌症病人肠道内的比例低于10%。因此，有益菌的数量在肠道菌群的平衡中占有重要地位，若菌群平衡失调，则对人体有害。②中间型的条件菌群：既有生理作用，也有致病作用，如肠杆菌、肠球菌等，在正常情况下对健康有益，一旦增殖失控，可产生肠内腐败物（NH3、H2S、酶、胺、酚）、致癌物、毒素等，对人体有害。③致病型的有害菌群：主要包括韦荣球菌、变形球菌、假单孢菌等，菌量少，是正常人体保持微生态平衡的必要组成成员；但在病理情况下，可大量繁殖而感染致病。
三、肠道微生态的功能
肠道内正常菌群以一定的数量和比例存在人体的肠道中，起到保护、营养代谢、屏障、免疫等作用。主要包括：①保护作用：肠道菌群具有保持人体正常的组织学及解剖学结构作用。菌群屏障是一个重要体现，菌群屏障作用又叫定殖力，是机体免受外来细菌感染的一个可靠保证。侵入人体内的外籍菌很易引起宿主免疫细胞活化，产生特异抗体。肠道正常菌群还可以通过微生物菌膜屏障参与肠黏膜屏障的构成。②营养作用：肠道微生物能产生乳酸、丁酸，降低肠道的pH，有利于钙、铁及维生素D的吸收；促进维生素的合成，包括B族维生素、维生素K、叶酸等；参与蛋白质、脂质与胆固醇代谢。③参与营养物质吸收及代谢：首先，正常肠道菌群可促进肠道蠕动，进而促进机体对营养物质的消化吸收；其次，内源蛋白质等的代谢需要微生物菌群直接参与，肠道细菌产生β-葡萄糖醛酸酶、硫化酶等，可间接或直接为人体利用；肠道微生态系统还能利用不消化的多糖（如中药）产生有益物质，来保持益生菌生长，抵御外来致病菌的侵入。例如饮食中的蛋白质除小部分在小肠直接分解吸收外，大部分转运至大肠，并在其肠道菌群的作用下生成各种代谢产物（吲哚、多胺、酚类等）；其中色氨酸经肠道菌群代谢后的产物吲哚、吲哚-3-乙酸以及色胺等可以作用于免疫细胞内芳香烃受体（AhR）及孕烷受体（PxR），参与肠黏膜屏障的维持及免疫功能的调节。④免疫作用：肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统的重要组成部分，研究发现厌氧棒状杆菌，不仅不会致病，还可激活人体内免疫细胞，提高吞噬能力，具有抗癌抑癌作用；此外，还能抑制有害细菌生长。如果肠道微生态平衡被破坏，可影响人体免疫系统，表现为超敏（过敏）反应或免疫缺陷；其对T细胞亚群分化和B细胞分化成IgA分泌细胞也起重要作用。
四、影响因素
肠道菌群在组成上会保持一种相对的稳定，直至老年，但是只有在许多变量保持不变的情况下才能保持暂时的稳定。肠道菌群最显著的特征之一亦是其稳定性，若失去平衡则会发生各种肠内、外疾病，因此保持肠道微生态平衡对人类抵抗肠道病原菌引起的感染性疾病非常重要。由于肠道微生物数量非常庞大，其种类、数量和功能受多种因素影响，生活方式、饮食习惯、药物、出生方式、是否母乳喂养等均可以通过不同方式影响肠道微生物的种类、数量和功能，从而破坏肠道微生态平衡。
肠道中众多微生物的能量来源于宿主的饮食，饮食在很大程度上影响着肠道微生态。单一化、不健康的饮食方式与肠道菌群失调直接相关。在动物实验中，老鼠从高脂肪、高糖饮食转向低脂肪、富含植物多聚糖饮食，在24小时后就能改变肠道微生物菌群结构。一些研究甚至发现，环境与肠道菌群分布更密切，有时甚至超过基因遗传。如异卵双胞胎和同卵双胞胎的肠道菌群分布都相似，不同小鼠共同生活后肠道菌群结构趋于相似。
还有抗生素的使用是改变肠道菌群的另一个环境因素。一些研究显示采用抗菌药物治疗后，导致肠道菌群大的改变。肠道抗细菌定植作用下降，使得一些外来菌生长，可能导致肠道菌群结构的长期性改变，这种改变可能导致疾病。机体因感染性疾病使用抗生素，特别是长期服用广谱抗生素后，正常菌群中的敏感菌被抑制或杀灭，耐药菌大量繁殖而致病，这是抗菌药物治疗原感染性疾病或预防某些微生物感染过程中发生的一种新感染，即二重感染，是微生态平衡被破坏的较严重的后果。抗生素能造成肠道菌群在种类多样性及功能上的改变，降低宿主对抗病原体入侵的能力。长期使用抗生素可造成肠道菌群紊乱，导致疾病的发生及加剧。