第三章　心血管药理学

第一节　循证医学与心血管药物

心血管疾病是一系列心脏和血管疾病的统称，包括高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌病等。随着社会的发展和人们生活方式的改变，心血管疾病发病率在全世界范围内有逐年增高的趋势，且其死亡率仍居首位。药物仍然是目前预防和治疗心血管疾病的重要基础。

一、循证医学与心血管药物评价

大样本随机对照试验的发展，为临床提供有价值的证据。循证医学（evidence-based medicine，EBM）即通过大量随机、对照研究来评价治疗方案的有效性、安全性以及对患者长期预后的影响以优化治疗方案，提高临床治疗水平。现代大量多中心大样本临床研究使传统医学模式逐渐向以大型临床试验、系统评价和荟萃分析的循证医学模式转化，不断指导更新临床治疗，促进了临床药物治疗学的发展。

20世纪80年代循证医学及大规模临床试验在心血管疾病领域得到广泛应用，促进了心脏病学的飞速发展，改变了对心血管药物的认识和评价方法。硝苯地平等第一代钙通道阻滞剂一直被认为是一种安全有效的降压药，甚至被推广应用于治疗急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和心力衰竭等疾病。但多个临床试验研究表明，大剂量使用硝苯地平等第一代钙通道阻滞剂有诱发心肌梗死的风险。在无β受体阻滞剂作为基础的情况下单独使用硝苯地平治疗不稳定心绞痛也存在一定的用药风险。20世纪70年代以来，洋地黄的临床疗效曾受到怀疑。但近年来，Ptoved，Ragiance等研究表明，洋地黄仍是治疗心衰的最佳正性肌力药物，且与ACEI合用时能增强疗效，减少副作用。cAMP依赖性正性肌力药（β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂）在心衰治疗上曾被寄予厚望，但PROMISE与PRMIEⅡ试验均因治疗组死亡率增高、临床终点指标未得到改善而被迫提前终止。新型抗心衰的药物如重组人脑钠肽（rhBNP）、沙库巴曲缬沙坦（ARNI）钠片等把药物靶器官保护及心血管事件的影响作为终点随访指标之一，不断完善补充临床心血管药物的评价。

二、心血管药物临床评价方法

心血管药物的临床疗效评价应依据我国国家卫生健康委员会制定的心血管系统药物临床研究指导原则、国际多中心药物临床试验指南（试行），并参考欧洲药品管理局心血管治疗药物临床研究评价指南进行。

根据我国2007年发布的《抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）》中对抗高血压药物的临床试验中的设计、实施、有效性等方面中称有效性是决定药物成败的一重大因素，但仅仅依靠有效性指标尚显不足，应将抗高血压药物的有效性和高血压指南中的达标率与临床终点有效结合。抗高血压药物疗效的评价包括近期疗效评价和远期疗效（临床）评价。

常用于Ⅱ期临床试验，内容包括：①血压下降绝对值：抗高血压药物治疗前后的血压差值；②目标血压达标率：指血压降至140/90mmHg以下；③24小时动态血压的降压谷峰值（T/P ratio）：谷/峰比值须>50%；④降压总有效率：降压总有效率通常作为次要疗效指标，与血压下降值结合起来综合评价降压疗效，其评价标准：①显效：舒张压下降10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；②有效：舒张压下降未达10mmHg，但降到正常或下降10～19mmHg；③无效：未达到有效标准。

主要是抗高血压药物靶器官改善有效性评估，通常用于Ⅳ期临床研究，评估时间常规>24个月，进行降压疗效有效性和安全性、靶器官（心、脑、肾及大血管）功能损害程度及并发症的评估，包括微量白蛋白尿、左心室肥厚（LVH）、血管内膜中层厚度（IMT）的改善。

常用于Ⅲ期或Ⅳ期临床试验。远期抗高血压药物疗效的评价包括：心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、肾功能不全、心血管事件及心血管并发症的发病率与死亡率。对于一些新型抗高血压药物进行临床评价时，除上述指标外，还应对降压机制进行验证。对于已上市药物的新适应证研究也增加了除降压以外的评价指标。

抗心力衰竭药物疗效评价包括近期疗效评价和远期疗效（临床终点）评价。

①近期疗效评价的内容：心功能（NYHA分级）；LVEF（左室射血分数%）（心血池扫描或二位超声心动图评价）；运动耐量测定（6min步行法）；血流动力学检测，心指数（CI）、肺毛细血管楔压（PWP）和左室舒张功能测定。②近期疗效评价标准：a）显效：心功能改善二级或CI较治疗前增加1.0L/（min·m2）；b）有效：心功能改善一级或CI较治疗前增加0.5L/（min·m2）；c）无效：未达到有效治疗标准。

治疗远期疗效临床终点评价包括：心血管事件、猝死的发生率、心血管并发症的发生率与死亡率。目前循证医学证据显示具有改善心力衰竭远期预后的药物只有β受体阻滞剂、ACEI或ARB和醛固酮受体拮抗剂。随着新型药物如重组人脑利钠肽、左西孟旦等不断出现以及心力衰竭治疗理念的不断更新，对抗心衰药物有效性的评价产生一定影响。

一般评价用药后心绞痛缓解时间，并配合心绞痛发作持续时间、心绞痛疼痛程度、硝酸甘油的使用量、心电图改善情况、运动耐量等观察。速效药物的疗效评价可采用2002年《中药新药临床研究指导原则》的疗效评价标准。

①显效：同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少80%以上，硝酸甘油的消耗量减少80%以上；②有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少50%～80%；③无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量均减少不到50%；④加重：心绞痛发作次数、程度及持续时间，硝酸甘油消耗量增加。

平板试验用于评价试验药物对于患者运动耐量及抗心肌缺血效果。其评价指标包括总运动时间、代谢当量（METs）、ST压低>1.0mm的时间、心绞痛出现时间、ST段压低最大幅度、血压心率乘积（SBP×HR）及Duke活动平板评分等。①显效：静息心电图恢复正常，次极限量运动试验由阳性转为阴性或运动耐量上升二级。②改善：静息心电图或次极量运动试验心电图缺血性ST段下降，治疗后回升1.5mm以上，但未正常；或主要导联倒置T波变浅达50%以上或T波由平坦转为直立或运动耐量上升一级。③无改变：静息或次极限量运动试验心电图与治疗前基本相同。④加重：静息或次极限量运动试验ST段较治疗前下降≥0.5mm，主要导联倒置T波加深≥50%或直立T波变为平坦；或平坦T波变为倒置；或次极限量运动试验较前运动耐量下降一级。