第一章　中枢神经系统异常

第一节　无脑儿与露脑畸形

1.无脑儿的发病与母亲叶酸缺乏有关。围产期补充叶酸（0.4mg/d）能将人群神经管畸形和无脑儿的发生率降低50%。露脑畸形为偶发疾病。

2.无脑儿与露脑畸形通过产前超声容易诊断。在早期超声，无脑儿表现为特征性的“米老鼠脸”和“蛙状面”。露脑畸形表现为颅盖骨缺失，大脑半球可见，被膜包绕。

3.无脑儿与露脑畸形为致死性疾病，一旦确诊，应建议终止妊娠。双胎妊娠的一胎合并无脑儿，可通过选择性减胎阻止羊水过多，降低早产。

无脑儿（anencephaly）指眼窝以上颅骨穹窿与大脑半球缺失。露脑畸形（exencephaly）指全部或大部分颅盖骨缺失，脑组织外露，外有覆盖的脑膜，常伴脑组织发育异常。

无脑儿是神经管缺陷（neural tube defects，NTD）最常见的畸形，约占一半的病例。有地域和人群差异，西方人群较亚洲人群发病率高。露脑畸形为偶发病例。由于大部分病例都被早期终止妊娠，活产者罕见。

神经管于妊娠20～28天闭合。若闭合不全，将造成前脑、眼眶以上颅骨发育缺陷，偶尔合并其他发育缺陷：唇腭裂、颈椎异常、垂体发育异常。露脑畸形是由于外胚层间质迁移失败所致。大脑的发育缺乏骨性组织保护，不能发育成大脑半球。小脑、脑干与脑神经发育正常，但是中脑、眼球发育不良。

颅骨及大脑半球缺失（正常为妊娠10周发育完成）。外露的脑组织因暴露于羊水逐渐消失。在妊娠10～14周，尚可见程度不等的残存脑组织，边缘不规则，呈双叶，在冠状切面上呈现一典型征象：米老鼠脸（mickey mouse face）。到妊娠17周，脑组织消失，但颅内血管仍形成向上的隆起。无脑儿的早期若尚存脑组织有时也称颅骨缺失畸形或露脑畸形。胎儿面部和脑干结构存在，冠状切面呈“蛙状面”（图1-1）。常伴颈部或腰骶部脑脊膜膨出。无脑儿常伴羊水过多（95%），但大部分要在25周之后出现。

颅盖骨缺失，大脑半球可见，被膜包绕。妊娠11周，此时脑组织尚完整，由于颅骨缺失，脑组织呈不规则松软状轮廓（图1-2）。

如脊柱裂，腰骶部脊膜膨出，膈疝，肾积水，唇裂，心脏异常，羊膜带综合征等。

1.巨大脑膨出　在早孕期很难与无脑儿鉴别，但临床后果相似，二者预后极差。表现为胎儿头颅中线位置，可见突出一包块，包块有较厚的壁，含皮肤，包块界限清晰；包块与胎头连接处，颅骨壁缺损。

2.严重的小头畸形　超声图像表现为胎儿双顶径、头围、头面积低于该孕龄的三个标准差以上，但可见径线小的颅骨是其主要鉴别诊断。

3.在妊娠10～12周，不规则松软状脑组织很容易被忽略，特别在肥胖病人显示不清楚时。有时胎头深入盆腔，若未用阴道探头，也容易漏诊。

4.羊膜带综合征　一般常有其他颅外畸形，如肢体残缺畸形、腹裂、面裂、脊柱侧弯等，容易鉴别。

1.无脑儿为多基因遗传，与环境因素也有关系。再次妊娠（各种神经管缺陷）复发率为5%，第三次妊娠复发率为13%。文献有X-连锁遗传、常染色体隐性遗传的报道。个别病例合并染色体异常，如13-三体、18-三体及三倍体。丙戊酸、叶酸拮抗剂（如氨甲蝶呤、氨基蝶呤）、母亲糖尿病、高热以及叶酸缺乏等是神经管缺陷的高危因素。围产期补充叶酸（0.4mg/d）能将人群神经管畸形和无脑儿的发生率降低50%。对于预防再发风险，叶酸推荐剂量为4mg/d，至少在妊娠前1个月开始服用。叶酸代谢与神经管缺陷的关系尚未完全明了；同型半胱氨酸转换成甲硫氨酸需要叶酸。有研究报道，胎儿为神经管缺陷的孕妇，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的突变发生率较一般人群增高。另外，VANGL1基因也发现与无脑儿存在相关性。

2.常染色体隐性遗传的无脑儿病例也有报道。例如，有作者用全外显子测序技术在一个印度人家庭中发现一例无脑儿TRIM36基因纯合突变：c.1522C>A （p.Pro508Thr）。TRIM36基因在发育中的脑组织持续表达。另一种可能的致病基因是FOXN1，属于Fox转录因子家族。有文献报道一例无脑儿存在FOXN1基因纯合突变（R255X）。另有作者在神经管缺陷组与正常对照组之间观察甘氨酸裂解通路系统（glycine cleavage system，GCS）突变情况，包括：AMT，GCSH 和 GLDC；发现AMT与GLDC基因突变与神经管畸形高度相关，并被基因敲除的小鼠模型证实。

3.研究发现，母亲1型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）增加NTD风险，而且能延迟甲胎蛋白（AFP）的分泌。由于AFP在孕中期可以用于NTD的风险评估，实验室评估报告需要使用IDDM校正值。对于血糖控制良好的IDDM，NTD风险会显著降低。目前认为妊娠期糖尿病与NTD的风险无相关性。此外，母亲高热增加NTD风险。因此孕期应禁止热水浴或其他造成一过性体温增高的情况。

4.露脑畸形为偶发疾病，致病原因不明。

一旦确诊，应建议终止妊娠。一种特殊情况是双胎妊娠的一胎合并无脑儿，另一胎早产机会增大。在双绒毛膜双胎，可通过选择性减胎阻止羊水过多，降低早产机会。妊娠16周前减胎的安全性高。

参考文献

1.Akbar S，Anwar A，Kanwal Q. Electrochemical determination of folic acid：A short review. Anal Biochem，2016，510：98-105.

2.Bailey LB，Hausman DB. Folate status in women of reproductive age as basis of neural tube defect risk assessment. Ann N Y Acad Sci，2018，1414：82-95.

3.Cawley S，McCartney D，Woodside JV，et al. Optimization of folic acid supplementation in the prevention of neural tube defects. J Public Health （Oxf），2017，20：1-8.

4.Demir N，Başaranoğlu M，Huyut Z，et al. The relationship between mother and infant plasma trace element and heavy metal levels and the risk of neural tube defect in infants. J Matern Fetal Neonatal Med，2017，3：1-8.

5.Ishida M，Cullup T，Boustred C，et al. A targeted sequencing panel identifies rare damaging variants in multiple genes in the cranial neural tube defect，anencephaly. Clin Genet，2018，93：870-879.

6.Kerr SM，Parker SE，Mitchell AA，et al. Periconceptional maternal fever，folic acid intake，and the risk for neural tube defects. Ann Epidemiol，2017，27：777-782.

7.Kirby RS. The prevalence of selected major birth defects in the United States. Semin Perinatol，2017，41：338-344.

8.Kondo A，Matsuo T，Morota N，et al. Neural tube defects：Risk factors and preventive measures. Congenit Anom（Kyoto），2017，57：150-156.

9.Krantz DA，Hallahan TW，Carmichael JB. Screening for Open Neural Tube Defects. Clin Lab Med，2016，36：401-406.

10.Levin BL，Varga E. MTHFR：Addressing Genetic Counseling Dilemmas Using Evidence-Based Literature. J Genet Couns，2016，25：901-911.

11.Liu J，Li Z，Greene NDE，et al. The recurrence risk of neural tube defects （NTDs） in a population with high prevalence of NTDs in northern China. Oncotarget，2017，8：72577-72583.

12.Nauman N，Jalali S，Shami S，et al. Low maternal folate concentrations and maternal MTHFR C677T polymorphism are associated with an increased risk for neural tube defects in offspring：a case-control study among Pakistani case and control mothers. Asia Pac J Clin Nutr，2018：27：253-260.

13.Vijayraghavan DS，Davidson LA. Mechanics of neurulation：From classical to current perspectives on the physical mechanics that shape，fold，and form the neural tube. Birth Defects Res，2017，109：153-168.

14.Yamaguchi Y，Miyazawa H，Miura M. Neural tube closure and embryonic metabolism. Congenit Anom （Kyoto），2017，57：134-137.

15.Yamamoto S，Wada Y. Awareness，use and information sources of folic acid supplementation to prevent neural tube defects in pregnant Japanese women. Public Health Nutr，2017，21：1-8.