第二章　冠状动脉粥样硬化

冠状动脉粥样硬化引起的心脏病（冠心病）是严重危害人类健康的常见病。本病出现症状或致残、致死多发生在40岁以后，男性发病早于女性。本病在欧美发达国家常见，美国约有700万人患本病，每年约50万人死于本病。随着人口老龄化、糖尿病和肥胖的日益流行，其发病率将进一步升高。在我国，本病不如欧美多见，但近年来呈逐年增高趋势，且年轻人发病率明显增加。MONICA方案1987～1989年监测了不同地区17个单位，山东青岛男性冠心病发病率最高，为108.7/10万，安徽滁县男性发病率最低，为3.3/10万。1987～1989年及1992～1993年资料完整的12个监测区报告，男性发病率在50/10万以上的监测区有北京、河北、内蒙古、辽宁、黑龙江和新疆，25/10万～50/10万的监测区有沈阳和吉林，而上海、江苏、安徽均在10/10万以下，表明我国冠心病发病率有显著地区差异，北方高于南方。

一、病　　因

本病病因尚未完全确定，广泛而深入的研究表明冠心病是多病因疾病，即多种因素作用于不同环节所致，这些因素称为冠心病危险因素。主要的危险因素有：

本病临床上多见于40岁以上的中老年人，49岁以后进展较快，但在一些青壮年人甚至儿童的尸检中，也曾发现他们的动脉有早期粥样硬化病变，提示这时病变已开始形成。近年来临床发病年龄有年轻化趋势。男性与女性相比，女性发病率较低，但在更年期后发病率增加。年龄和性别属于不可改变的危险因素。

脂质代谢异常是动脉粥样硬化最危险的因素。总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），特别是氧化型低密度脂蛋白（ox LDL）或极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）增高，载脂蛋白B（apoprotein B，ApoB）增高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）减低，载脂蛋白A（apoprotein A，ApoA）降低都被认为是危险因素。此外，脂蛋白（a）［Lp（a）］增高也可能是独立的危险因素。

血压增高与本病关系密切，60%～70%的冠心病患者有高血压。高血压患者冠状动脉粥样硬化发病率较正常人增高3～4倍。收缩压和舒张压增高都与本病密切相关。

吸烟者冠状动脉粥样硬化的发病率较正常人增高2～6倍，且冠状动脉粥样硬化病变的严重性与吸烟的时间及数量呈正相关。被动吸烟也是一个重要的危险因素。

糖尿病患者冠心病发病率较非糖尿病患者增高数倍，且粥样斑块病变进展迅速。根据研究，70%～80%的糖尿病患者最终死于心脑血管疾病。芬兰一项历时18年的研究结果显示，有糖尿病、无冠心病的患者，与有冠心病、无糖尿病患者的生存率曲线是重叠的。基于此，《美国国家胆固醇成人教育计划治疗指南Ⅲ》明确指出，糖尿病与冠心病是“等危症”。

其他的危险因素尚有：①肥胖。②体力活动少，脑力活动紧张，经常有工作紧迫感。③西方的饮食方式，常进食较高热量以及含较多动物脂肪、胆固醇、糖和盐的食物。④遗传因素，家族中有年龄＜50岁时患本病者，其近亲患病的机会可增加5倍。常染色体显性遗传所致的家族性高脂血症是这些家族成员易患本病的重要因素。此外，近年已克隆出200种以上与人类动脉粥样硬化危险因素相关的易感或病变基因。⑤性情急躁、好胜心和竞争性强、不善于劳逸结合的A型性格者。

近年提出肥胖、血脂异常、高血压、糖尿病或糖耐量异常同时存在时称为“代谢综合征”，是本病重要的危险因素。新近发现的危险因素还有：①血同型半胱氨酸增高；②胰岛素抵抗增强；③血纤维蛋白原及一些凝血因子增高；④病毒、衣原体感染等。

二、发病机制

有多种学说从不同角度来阐述本病的发病机制，包括脂质浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等。近年来多数学者支持“内皮损伤反应学说”，认为各种危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉内膜损伤引起炎症纤维增生性反应的结果。

内皮损伤是动脉粥样硬化的始发因素，动脉粥样硬化危险因素（高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症、高龄、高半胱氨酸血症等）损伤内皮，使内皮细胞和白细胞（单核细胞和淋巴细胞）表面特性发生变化，黏附因子表达增加。黏附于内皮细胞上的单核细胞数量增多，并从内皮细胞间隙移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬ox LDL，转变为泡沫细胞，形成最早的粥样硬化病变——脂质条纹（图2-1）。

巨噬细胞能氧化LDL、形成过氧化物和超氧化离子，还能合成和分泌至少6种细胞因子。这些细胞因子促使脂质条纹演变为纤维脂肪病变，再发展为纤维斑块（图2-2）。在血流动力学改变的情况下，如血压增高、血管局部狭窄产生湍流和剪切应力变化等，使动脉内膜内皮细胞间的连续性中断，内皮细胞回缩，从而暴露内膜下组织。此时血小板活化因子激活血流中的血小板，使之黏附、聚集于内膜上，形成附壁血栓。血小板可释放多种细胞因子，进入动脉壁，促进平滑肌细胞迁移和增殖，后者在纤维斑块的形成中起重要作用。

正常动脉壁由内膜、中膜和外膜三层构成。动脉粥样硬化时相继出现脂质点和条纹、粥样和纤维粥样斑块、复合病变3类变化。美国心脏病学学会将其细分为6型：

Ⅰ型，脂质点，动脉内膜出现小黄点，为巨噬细胞含脂滴形成泡沫细胞积聚。

Ⅱ型，脂质条纹，为泡沫细胞堆积成层并含脂滴，内膜平滑肌细胞也含脂滴，有T淋巴细胞浸润。

Ⅲ型，斑块前期，细胞外出现较多脂滴，在内膜和中膜平滑肌之间形成脂核，但尚未形成脂质池。

Ⅳ型，粥样斑块，脂质积聚多，形成脂质池，内膜结构破坏，动脉壁变形。

Ⅴ型，纤维粥样斑块，为动脉粥样硬化最具特征性的病变，呈白色斑块突入动脉腔内引起管腔狭窄，斑块表面内膜破坏，由增生的纤维帽覆盖于脂质池之上，病变可向中膜扩展，破坏管壁，同时有纤维结缔组织增生、变性坏死等继发病变。

Ⅵ型，复合病变，最严重，由纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓形成，粥样斑块可因内膜表面破溃形成所谓粥样溃疡，破溃后粥样物质进入血流成为栓子。

从临床角度来看，动脉粥样硬化斑块基本上可分为两类：①稳定型斑块：即纤维帽较厚而脂质池较小的斑块；②不稳定型斑块：即纤维帽较薄，脂质池较大，易于破裂（图2-3）。就是这类斑块的破裂导致了心血管事件的发生。引起动脉粥样硬化斑块不稳定的因素包括血流动力学变化、应激、炎症反应等，其中炎症反应在斑块不稳定性中起了重要作用。粥样硬化斑块不稳定提示纤维帽的机械强度和损伤强度失平衡。斑块破裂释放组织因子和血小板活化因子，使血小板迅速黏附聚集形成白色血栓，导致血管急性闭塞，引起严重持续的心肌缺血；同时斑块破裂引起大量炎症因子释放，可上调促凝物质的表达，并能促进纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）的合成，从而加速血栓形成，并演变为红色血栓。

高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病都是动脉粥样硬化的危险因素，其作用机制却各不相同。虽然LDL-C水平增高是早期动脉粥样硬化形成的主要危险因素，但LDL-C必须经过氧化修饰才能引起动脉壁损伤。过度炎症反应、细胞因子、生长因子和氧化应激又通过其他途径参与动脉粥样硬化的形成。这些不同的危险因素相互作用，共同促进动脉粥样硬化病变的发生和发展（图2-4）。

健康人群随着年龄增长，血管结构也发生许多适应性变化。这些变化包括动脉壁僵硬度增加、主动脉根部扩张和主动脉壁厚度（类似于动脉粥样硬化形成早期的中膜层）增加、胶原含量增加、弹性蛋白含量降低，从而导致血管功能异常，如动脉收缩压和脉压增加。

在动脉粥样硬化发生过程中，平滑肌细胞起了关键性作用。平滑肌细胞并非终末分化细胞，经过表型调节，可以成为具有增殖、迁移、分泌功能及介导作用的细胞。平滑肌细胞的调节功能具有两面性：一方面，修复血管损伤；另一方面，促进动脉粥样硬化病变的发生。在粥样斑块不稳定区，平滑肌细胞数量常常减少。平滑肌细胞对保持斑块稳定性具有重要作用，因为大部分间质胶原纤维由平滑肌细胞分泌，胶原纤维沉积能维持纤维帽张力，这是缺乏平滑肌细胞的斑块易于破裂的重要原因。在动脉粥样硬化病变形成的早期阶段，平滑肌细胞增殖是有害的，然而，在晚期病变中平滑肌细胞的减少和增殖能力的降低使得斑块易于破裂，从而引起心肌梗死和脑卒中等临床心血管事件。

三、临床表现

本病患者在病变的早期可无明显症状，其过程长短不一，包括从较早的病理变化开始到动脉粥样硬化已经形成，尚无明显心肌缺血的临床表现。当冠状动脉管腔狭窄，其直径减少70%～75%以上就会影响血供。冠状动脉粥样硬化的典型临床表现如下：

是在冠状动脉固定性严重狭窄的基础上由于心肌负荷增加引起心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛或憋闷感觉，主要位于胸骨后部，可放射至心前区和左上肢尺侧，常发生于劳力负荷增加时，持续数分钟，休息或含服硝酸酯类药物后消失。劳累、情绪激动、饱食、受寒等为常见诱因。不稳定型心绞痛的胸痛部位、性质与稳定型心绞痛相似，但疼痛发作的频率增加、程度较重、时限延长、诱发因素经常变化，硝酸酯类药物缓解作用减弱。

表现为持久的胸骨后剧烈疼痛，程度较重，持续时间较长，可达数小时或更长，休息和含服硝酸甘油多不能缓解。患者常烦躁不安、出汗、恐惧、胸闷或有濒死感。可伴有恶心、呕吐、休克、呼吸困难、咳嗽、发绀、烦躁等症状。这是冠状动脉粥样硬化病变的严重类型，病情凶险，病死率高。

是指无临床症状，但客观检查有心肌缺血表现，也称隐匿型冠心病。患者有冠状动脉粥样硬化，但病变较轻或有较好的侧支循环，或患者痛阈较高因而无疼痛症状。此类患者可能突然转为心绞痛或心肌梗死，亦可能逐渐演变为缺血性心肌病，发生心力衰竭或心律失常，个别患者也可能猝死。

是冠心病的一种类型，以隆冬为好发季节，患者年龄多不太大，在家、工作或公共场所中突然发病，心脏骤停而迅速死亡。半数患者生前无症状。目前认为，本型患者心脏骤停的发生是由于在动脉粥样硬化的基础上发生冠状动脉痉挛或栓塞，导致心肌急剧缺血，造成局部电生理紊乱，引起严重的心律失常（特别是心室颤动）所致。有些患者可能就要发生心肌梗死，但梗死尚未形成患者已经猝死。这种情况是可逆的，及时的心脏复苏抢救措施可能挽救患者的生命。

应该注意的是约50%的心肌缺血患者在心肌梗死发生时表现为非典型症状，从“心绞痛等同体”到一些非特异症状。由于这些原因，非典型症状患者临床高度怀疑心肌梗死时应尽快行诊断性检查。

四、诊断方法

怀疑冠心病首先行12导联心电图检查。心肌梗死患者可出现典型的ST段抬高，而心绞痛患者可表现为陈旧性心肌损害（Q波）和（或）ST段压低，或正常心电图。心电图是诊断冠心病的相对特异性检查，但敏感性较低。在任何情况下，正常心电图不能排除冠状动脉粥样硬化性疾病。当怀疑心肌梗死时，应检测心肌损伤标志物（肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白T或I）。

确诊冠心病的检查方法通常分为功能学检查和解剖学检查。功能学检查中最简便易行的是运动平板试验，运动中出现心电图ST段压低是冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄的特征表现。该检查特异性较高，敏感性在70%～80%之间。结合放射性核素扫描、超声心动图，或PET（特别要了解存活心肌的情况时）等检查能增强平板运动试验的敏感性。功能学检查具有非侵入优点，但敏感性仍较低。因此，临床高度怀疑冠心病，应考虑解剖学（冠状动脉造影）检查。

冠状动脉造影是诊断冠心病的金标准（将在相关章节详细讨论）。作为一种侵入性的检查手段其危险性低，术后并发症也较少。冠状动脉造影能明确地提供冠状动脉粥样硬化斑块的位置、大小、程度，血管内超声还能进一步明确斑块特性。但冠状动脉造影的缺点是不能提供有关病变冠状动脉的功能情况，这一点对于严重狭窄的病变血管并不重要，但对于中度狭窄（50%～70%）的病变血管却非常重要。影像学的最新进展可能促进非侵入性检查的广泛应用，这些非侵入性的检查方法包括：电子束CT检查（EBCT）、多排螺旋CT（MDCT）检查和磁共振成像检查（MRI）。这些检查在某些情况下可代替常规冠状动脉造影。

五、防　　治

首先应该积极预防动脉粥样硬化的发生。如已发生，应积极治疗，防止病变发展并争取逆转。虽然可以有效治疗动脉粥样硬化性疾病，但缺乏旨在预防动脉粥样硬化的特异性方法。控制危险因素在很大程度上能预防动脉粥样病变的进展，合理膳食、控制体重、适当体力活动、戒烟忌酒，积极控制高血压、糖尿病、高脂血症等。即使在积极控制危险因素的情况下，粥样斑块消退的可能性仍比较小，降脂药，尤其是他汀类药物，能够通过各种机制稳定斑块，减少急性冠状动脉综合征等心脏事件的发生。同样，抗血小板药物如阿司匹林等，能够抑制血小板黏附和聚集，可防止血栓形成，有助于防止血管阻塞性病变的发展，预防冠状动脉和脑动脉血栓栓塞，但阿司匹林对动脉粥样硬化斑块本身的作用很小。

冠状动脉粥样硬化的治疗策略取决于起病时的临床表现。对于急性心肌梗死患者，需要考虑溶栓或急性经皮血运重建，并联合药物治疗；对于稳定型心绞痛患者可给予阿司匹林、β受体阻滞剂治疗，必要时加用硝酸酯类；对于顽固性心绞痛或弥漫性冠状动脉病变不适合血运重建的患者需要进行冠状动脉旁路手术，这些将在相关章节详细讨论。

六、展　　望

随着对冠状动脉粥样硬化发病机制的深入研究，通过基因治疗干预冠状动脉粥样硬化主要集中在抗炎症反应、抗氧化应激、抗内皮增殖、治疗性新生血管再生、纠正脂代谢异常等方面。基因治疗将和经皮血运重建、外科血管重建、干细胞移植等治疗手段相结合，在冠状动脉粥样硬化性疾病的治疗中发挥重要作用，尤其对于复杂的冠状动脉病变，可能更需要通过联合运用多种治疗手段才能最大程度挽救心肌细胞，改善症状，提高生活质量。但基因治疗作为一种有前景的新方法目前还处于试验阶段，安全有效的基因治疗需要大规模的临床研究。另外，动脉粥样硬化形成涉及许多信号通路的参与，靶向药物治疗的不断改进提示药物在未来研究中的重要地位。

最后，冠状动脉解剖学非侵入检查手段十分重要。随着经验的积累和技术的发展，多排螺旋CT在冠状动脉粥样硬化疾病诊断领域将发挥更大作用。伴随着MR先进的高场强设备的更新换代以及新一代造影剂的应用，MR检查亦将在冠状动脉粥样硬化病变的诊断方面起举足轻重的作用。因此，由于侵入性检查方法潜在的创伤性和风险性，以及这些非侵入性检查方法的不断完善，冠状动脉粥样硬化性疾病的检查将更多的趋向于非侵入性检查方法。

（金虹）

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