第十一章　急性冠状动脉综合征高危患者的辨别——斑块破裂和近期危险度评估

冠心病是目前全世界成年人的第一杀手，而且预计未来的几十年里这种情况不会改变。在美国冠心病仍然是高发病率疾病，据估计，约有1亿美国人患有冠心病，他们当中每年约有1200万人表现为新发心脏事件。尽管他们当中的许多人因冠心病死亡前接受过医学评估和治疗，但有一半左右的患者在心脏猝死前没有冠心病病史。检出个体的危险因素，发现哪些患者在未来的几天或几周内可能发生心脏事件，也就是近期危险度评估，是进一步降低冠心病死亡率的重要手段。

然而，这项目标很难达到。因为到目前为止尚没有非常理想可靠的筛查这类高危患者的手段。这类高危患者的冠状动脉管腔狭窄大部分都在50%以内，使得激发试验也无法得到可靠的结果，而且也没有可靠的诊断检查能发现有斑块破裂危险的高危患者。

总的来说，冠心病的筛查策略是要在冠心病发病前筛查出具有高危风险的患者，并且能减少心肌供血的负担。遗憾的是，决定哪些人群应该进入筛查范围有时是困难的；对所有怀疑冠心病的人群进行筛查既没有价值，也没有效益/支出比。

毫无疑问，随着医学技术和对冠状动脉疾病的了解程度的提高，大家都越来越关注卫生健康事业的效益/支出比，对哪些人和怎样去筛选危险人群变得更加复杂谨慎。随着对冠状动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征发病机制中细胞和分子机制越来越深入的研究，有希望可以找到一种更准确、更特异的新的筛查手段。本章将集中讲述高危人群筛查的最新进展以及未来的发展方向。

一、病因和发病机制

动脉粥样硬化的确切病因尚未完全明确，不稳定斑块的形成机制更是十分复杂。目前认为：炎症在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中起着至关重要的作用。炎症细胞以T淋巴细胞、巨噬细胞为主，也有数量不等的肥大细胞、中性粒细胞等在不稳定斑块中数量增加，并主要分布于斑块易破的“肩部”，增生及活跃的炎性因子可以促进斑块向不稳定方向发展。

美国人最早在尸检中发现冠心病（CAD）证据是在青春期后期阶段。临床上出现可检测到的CAD常在数十年之后，并且常常没有症状。多个危险因素导致了动脉粥样硬化的形成：高血压、糖尿病、吸烟、年龄和高脂血症。急性冠状动脉综合征常发生于动脉粥样硬化斑块破裂之后，局部形成次全或完全性的血栓性堵塞，从而形成不稳定心绞痛或急性心肌梗死。许多触发因素可能触发了斑块的破裂，它们包括血流动力学张力、炎症状况的存在以及神经激素的影响。然而，对于特定的人群引起斑块破裂的特定危险因素尚无法精确界定。

目前筛查CAD高危患者的主要困惑是引起急性冠状动脉综合征的破裂斑块，管腔狭窄常＜70%，在破裂前通常不引起血流动力学方面的梗阻（图11-1），这样就很难在筛查试验中得出阳性结果。因为这些筛查试验都是通过检查中远端血流减少的变化而得出阳性结果，如运动试验后心肌缺血、超声激发试验中的室壁运动减低，和核素检查中的灌注缺失等。事实上，这些检查方法也是局限的，有血流动力学障碍的病变常常是稳定的，并且不易产生斑块破裂形成急性冠状动脉综合征。因此，寻找新的检查手段，从而更容易发现即将破裂的易损斑块，将是未来研究的重点。

二、临床表现

急性冠状动脉综合征发病前仅有20%的患者有长时间心绞痛的先驱症状，大部分患者在发生心脏事件之前是没有症状的。理论上讲，对于存在高危CAD风险的无症状患者在发生心脏事件前检出即将发生心脏事件的风险可以减少事件的发生。

临床实践中大部分是使用无创手段筛查CAD患者，对公众进行关于CAD风险的科普教育，使更多的患者关注冠心病筛查工作，非创伤性检查的广泛使用减少了有创检查的需要。此外，医师首先希望能尽早地筛查出那些极有可能发生心脏事件的患者，这样可以在症状出现前或心脏事件前对他们进行干预（图11-1）。

临床上大部分患者还是很愿意进行筛查检查的，并且大部分都把运动试验作为检查程序的第一步，这几乎成为标准的检查步骤，然而尚没有足够的证据支持这种普遍的临床实践。此外，这些筛选检查也存在漏诊或误判的可能，因为这些标准的激发试验并不能检查出没有明显血流动力学障碍的冠状动脉病变。

三、诊断措施

疾病筛查的基本目的是能早期发现，并能更早的更有效的应用预防措施，得到更好的临床结果，然而这仅仅是这些筛查结果用到合适的患者中才能得到如此的结果。如果这些筛查方法被不恰当的使用，除了检查本身固有的风险之外，即使阳性的检查结果同样会对患者有伤害。

临床筛查的阳性结果是和贝叶斯定律一致的，患者发生冠心病的概率取决于检查前疾病发生的概率以及检查本身的特异性和敏感性。如果一项检查应用于原先疾病概率极低或极高的患者时，它实际上对临床实践改变的可能性不大。对无冠心病症状的患者筛查时，如果患者检查前疾病发生的概率很低，则出现假阳性的概率要高得多，特别是对那些特异性比较低的检查手段。

早在1949年，弗雷明汉研究就提出了冠心病发病危险因素：年龄、吸烟、高脂血症、高血压、男性性别、糖尿病、肥胖和体力活动少等。流行病学研究使得研究者可以使用危险积分预测冠心病的发生率，在存在这些危险因素的患者中预测冠状动脉事件的发生。常用的危险因素积分方法是基于弗雷明汉地区人口调查的结果，在其对5000多人的14年随访中发现，高血压和高胆固醇血症与心血管疾病的发生呈明显正相关。

弗雷明汉危险分层提供了对10年心脏事件危险性的评估。根据弗雷明汉危险积分，可以将危险人群分为：低危（＜10%）、中危（10%～19%）和高危（≥20%）。配合使用一些筛查试验，可以将冠心病危险性进一步分层。对于高危人群组，他们极有可能患严重的冠心病，他们最大的受益是在无症状阶段就被筛查出患有冠心病，并且对斑块破裂的可能性进行评估，毕竟对无症状患者进行血运重建并没有有症状患者的收益大。

对冠心病进行筛查试验是基于多种原因的：诊断足以引起心肌缺血的冠状动脉疾病（也就是说哪些人可以从血运重建中获益），哪些人在高强度活动时处于高危状态，或手术时处于高危状态；对于有或无症状的CAD患者是否已发展到应该行血运重建的阶段。然而，就一些常规筛查手段是不能对低危或无症状患者进行斑块破裂风险预测的。

静息心电图诊断冠心病的敏感性是低的，但静息心电图的异常，像异常Q波、ST段压低、束支传导阻滞和左心室肥厚确实与不良预后有关。然而，有时许多冠状动脉正常的人有心电图改变，而许多有冠心病的患者心电图却正常。在发生心脏事件的患者1年前的心电图分析中，发现大部分患者基础的静息心电图是正常的。

运动心电图试验已广泛应用于无症状成年患者的冠心病筛查，运动心电图由于可检测出在静息状态下不能检测的心肌缺血，因而提示该试验的敏感性比静息心电图高。阳性试验的标准是ST段下斜型或水平型压低1mm以上。运动试验只能应用在可以运动的患者，并且不存在影响判断结果的心电图改变，如左束支传导阻滞、静息状态时ST段压低或心室起搏心律。表11-1是利用无创负荷试验进行诊断和风险分层的指征。

杜克平板积分（Duke评分）是应用最广泛的活动平板评分。评估包括运动时间、ST段下移的毫米数和是否出现心绞痛。Duke评分=运动时间（分钟）－5×ST段下降程度（mm）－4×心绞痛指数。心绞痛指数计算方法为：无胸痛记“0”分，有胸痛发生记“1”分，因胸痛造成运动停止记“2”分。根据Duke评分可以对患者进行危险分层，即低危组，Duke评分≥5分；中危组，－11分＜Duke评分＜5分；高危组，Duke评分≤－11分。需要注意的是，杜克平板积分排除了无症状患者的应用。因而不适宜用杜克平板积分去筛查无症状患者。

遗憾的是，运动平板试验预测在未来的1年中发生冠状动脉事件的敏感性只有中等度，对中年无症状男性发生严重冠心病的检出率较低。大部分无症状患者运动试验异常，接下来并没有发生冠状动脉事件，所以人们提出质疑，对低中危无症状患者进行运动试验检查是否受益。在无危险因素的无症状患者研究中，运动试验的阳性结果几乎没有任何预测价值。相反，当这些运动试验检查应用于高危人群或检查前疾病的发病率高的患者，则这些检查的预测价值明显增加。

对运动试验筛查冠心病患者进行系统研究分析（美国预防医学指南的编者）指出，对无症状患者进行运动试验检查很少能检出以前没有发现或临床有意义的冠状动脉狭窄性疾病，但能提供一些在传统的危险因素之外的预后信息。然而，这些额外的信息对预防和治疗策略的影响尚未明确。和其他筛查试验相比，运动试验的主要局限性在于它仅仅依靠ST段压低来检测冠状动脉狭窄，而大部分ACS事件发生在非严重狭窄性斑块的突然破裂并引起血管闭塞。

在运动试验中加入超声心动图观察，改善了运动试验的敏感性和特异性。在这项检查中，超声心动图主要用来观察局部的室壁运动异常，这往往是心肌缺血引起的心肌收缩功能降低。除了运动方式以外，对那些不能耐受运动的患者，可以使用药物激发，如多巴酚丁胺可用来增加心率和心肌收缩力。对于可以耐受运动的患者，运动平板或踏车试验仍是主要推荐的方式。

增加超声心动图观察的优点是它可以提供左心室和瓣膜功能的信息。它与核医学检查相比较，优势在于：费用低、避免了放射性核素照射、检查过程简单。运动超声用于无症状患者冠心病筛查中的数据较少。

就像超声激发试验一样，放射核素心肌灌注成像也比运动心电图诊断冠心病的敏感性和特异性更高，该检查应用放射标志的示踪剂易于被存活或非缺血心肌摄取的特点，定性或定量测定心肌摄取的放射示踪剂的量，从而检出心肌缺血或梗死的区域，也就是发现冠心病人群。对于检查前疾病概率较低、静息心电图正常或能耐受运动的人群不主张将核素激发试验放在第一位检查。由于核素激发试验价格昂贵、接触放射性核素以及操作的复杂性，使得低危患者很少用这种手段进行筛查，但有些情况是除外的：运动能力受限、静息心电图异常，或者之前的运动心电图可疑阳性。

近年来，多排CT成像技术的改进提升了图像质量，使冠心病的有效诊断成为可能。然而，对于冠状动脉广泛钙化、心律失常、心率控制不佳或血管高度弯曲的患者，CT的诊断价值仍受到限制。有研究显示，电子束冠状动脉CT（EBCT）的敏感性近100%，特异性约81%，其对冠心病的阳性预测价值约为71%，阴性预测价值则可达100%，因此，冠状动脉CTA可作为一种筛查手段，并可为当前的风险分层预测模型提供额外信息，特别是在低等或中等患病风险的人群及负荷试验未得出确定结果的患者中较有意义；而对于症状显著、预测冠心病可能性高的患者，CTA会造成额外附加的放射源和造影剂暴露，这类患者更倾向于直接进行冠状动脉造影。

虽然冠状动脉造影是诊断冠心病和定量冠状动脉狭窄的金标准（以冠状动脉管腔狭窄＞50%为界限），但仍不能区分稳定斑块和不稳定斑块。对于无症状的患者，不建议使用冠状动脉造影作为筛查手段，毕竟冠状动脉造影是有创检查，费用高并且有潜在的风险。表11-2是冠状动脉造影进行诊断和风险分层的指征。需要注意的是，冠状动脉造影狭窄性斑块不一定是容易破裂或产生ACS的高危病变，对于稳定性斑块行冠状动脉造影的目的是判断是否需要行血运重建以减少心肌缺血的症状。无创检查定量冠状动脉病变的手段进展很快，包括CT和MRI造影，可以预见在不久的将来，CT和MRI造影所取得的冠状动脉图像和有创的冠状动脉造影将非常相似。

四、处理和治疗

就目前的证据和技术的发展，不建议对低危和无症状的患者进行广泛的筛查，而糖尿病和有多个危险因素的患者不应该视为低危患者，应该接受冠心病的筛查，对于一些高危职业（飞行员、公共汽车驾驶员等）也应该定期进行冠心病筛查。美国心脏学院（ACC）、心脏协会（AHA）和预防工作委员会（USPSTF）结合现有的证据和专家的意见已经发布了合理使用心血管筛查的指南。

ACC和AHA发布了使用运动试验筛查无冠心病证据的无症状患者的指南，在2002年运动试验指南更新中使用了四类推荐方式（Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ）。总体上专家组不建议使用运动试验筛查无冠心病证据的无症状患者，并且反对常规使用运动试验筛查无症状的男性和女性患者（表11-3）。然而对于糖尿病患者准备行高强度活动计划和有多个危险因素的患者准备控制危险因素前进行运动试验筛查给予Ⅱ类建议。ACC/AHA指南总结见表11-4。

美国预防工作委员会同时发布了关于静息心电图、运动平板试验（ETT），或电子束CT的使用指南。对于冠心病低危的成年无症状患者，他们反对常规使用静息心电图、ETT或EBCT作为筛查手段。对于冠心病事件发生风险增高的患者，预防工作委员会推荐或常规使用ECG、ETT或EBCT筛查冠状动脉狭窄的严重程度或者预测冠状动脉事件的发生（表11-5）。表11-6总结了预防委员会指南推荐一览表。

在筛查心血管疾病中一项非常重要的考虑是对某一特定的患者要找到合适的检查手段。在界定最合适的人群时没有绝对的事情，重要的是不要遗漏无症状患者在近期发生心肌梗死的风险；同样也不要用特异性低的检查手段去筛查真正的低危人群。因此，临床医师必须认识到检查前疾病概率是决定检查时疾病概率的重要因素，它能帮助避免在低危患者中进行不适当的筛查。

从目前已有的证据和指南推荐来看，不推荐对于无症状的极低危患者进行筛查。对这些人群的筛查很可能出现假阳性而不是真阳性结果。这可能导致患者不适当的焦虑，不适当的诊断和不适当的使用昂贵的和有创的检查手段。需要注意的人群包括高危职业（如飞机飞行员、公共汽车驾驶员）和那些有冠心病家族史、体格检查发现微小的但可能有真正意义冠心病可能的状况。

五、展　　望

目前的风险预测模型，如弗雷明汉风险积分，是来源于大规模人群流行病学调查，这些模型应用于人群中可以很好预测风险状况。然而，现今临床医学尚没有一种手段对特定的人群可以检出即将发生的冠状动脉事件的风险，也就是短期风险评估。主要问题是不能检出存在炎症的和可能要破裂的易损斑块。因为至少一半以上的急性心肌梗死和ACS是发生在很小的、无血流限制的斑块破裂的结果，甚至冠状动脉造影也不能很可靠的发现近期有发生冠状动脉事件风险的斑块。因而易损斑块的识别成了进一步检查的焦点，这方面分子成像技术、冠状动脉内成像、基因的和代谢的筛查以及新的生化标志物可能发现增加的疾病风险。

目前冠状动脉成像技术只提供了斑块的解剖形态，分子成像的目标是发现特殊的细胞核靶分子，它们是斑块破裂的重要成分，并且可以检查出是否有一种或多种靶分子存在于可能破裂的不稳定冠状动脉斑块中。分子成像技术和目前常用的成像技术（CT、MRI、PET）结合并配以对斑块中特殊成分的分子标志物，可以使分子成像在临床中应用。

已经发现有许多潜在的靶点，一个很有希望的方法是对斑块内内膜下巨噬细胞的分子成像。尸体检查已经表明病变斑块不均衡分布的、局部地区显著增多的巨噬细胞是导致心脏性猝死的主要原因。巨噬细胞是斑块炎症中重要的细胞介质，在动脉粥样硬化形成和其并发症发生中具有重要作用。其他可能性靶点包括细胞凋亡的表面标志物、蛋白激酶、氧化型LDL和其他炎症介质以及血管新生的细胞标志物，所有这些因子在不稳定斑块中均上调。

分子成像技术不仅可以帮助发现不稳定的斑块，还能够更好地了解动脉粥样硬化的生物学，随着分子成像示踪剂和纳米颗粒、微团技术的发展，以及分子成像平台的改善，如单电子束CT和心脏MRI，可以预见在不久的将来可以应用分子成像技术评估即将发生心脏事件的风险。

最近的人类基因库的编码以及随后在蛋白组学和分子组学方面的发展使我们能在一个更高水平上了解冠心病。希望利用简单的血液检查发现冠心病相关基因的异常。已经发现几个单核苷酸基因多态性可以增加心血管疾病风险。现在有许多可用的基因筛查手段，对家族人群发病筛查提供了最有用的信息，同时也提供了与传统的心脏风险因子相似的额外信息。

基因组范围内相关研究已经发现了以前未曾发现的与心脏风险相关的基因组区域。这些研究包括比较患冠心病和未患冠心病人群基因组的差别。虽然常常风险系数较小，但统计学方面就冠心病人群的概率还是有显著差异的，风险往往增加2倍以上。

基因组相关分析最重要的意义是可能发现人类基因组中的新区域，让我们进一步了解动脉粥样硬化和冠心病的生物学。

许多年以来，研究者一直在寻找能反映炎症的系统生物标志物，而这种标志物能提示冠心病风险的增加。确实已经发现了许多生物标志物，它们都被认为和冠心病风险增高有关。一些生物标志物已经在临床使用，如C-反应蛋白和同型半胱氨酸等。但是与单核苷酸多态性分析或基因组范围的相关研究一样，生物标志物的研究可以帮助发现有风险的人群，但没有任何生物标志物可以发展到让我们有能力发现不稳定斑块的患者。

血管内超声（IVUS）是一种被广泛接受的检查工具，它可以帮助了解斑块的形态学和生物学（图11-2）。IVUS是采用一根远端附着超声探头的导管，和血管造影不同的是，IVUS提供的管腔横截面的轮廓可以直接显影血管内膜和内膜下空间。利用IVUS可以直接显示动脉粥样硬化病变，定量分析斑块的组成，并且具有检出不稳定斑块的可能。保护斑块脂质核心的纤维帽薄的斑块被认为是最不稳定、最易破裂的斑块。最近的研究支持斑块的结构和斑块破裂风险之间是相关联的。光学相干断层扫描（OCT）是另一种血管内成像方式，它采用与超声相似的技术提供动脉粥样硬化的高分辨率图像。该检查手段正在临床研究阶段，有望能检出小的不稳定斑块。

IVUS和OCT均是有效的检查手段，由于它固有的风险性，使得它们不可能成为无症状人群的筛查手段。然而，IVUS已经应用于正在进行血管造影检查的患者中，用于检查血管造影不能显示的高危斑块。IVUS和OCT将会帮助我们了解不稳定斑块的形成。

以上介绍的新技术将帮助我们进一步了解不稳定冠状动脉综合征，并且能促进形成一些有用的评估冠状动脉风险的手段。

（马根山）

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