22 黑色素瘤治疗期间暴发性糖尿病抗PD-1抗体的严重不良反应（内分泌系统）
【附】PREAU Y, VALERO R, BELIARD S. Le diabète fulminant, un effet secondaire grave des anticorps anti-PD1: a propos de quatre cas survenus en cours de traitement pour mélanome[J]. Médecine des Maladies Métaboliques, 2016, 10(5): 434-437.
2016年Preau Y.等人报道4例ICIs治疗相关暴发性糖尿病患者。病例1，男性，44岁，转移性黑色素瘤，一线Ipilimumab单药，二线Pembrolizumab。3剂Pembrolizumab治疗后突发呕吐、神志不清，多尿，烦渴，体重下降（15天减重6kg）。生化检查：血糖：9.20g/L；尿酮体3mmoL/L；pH：7.25；碱储备：3mU/L，急性肾功能衰竭（肌酐清除率：39mL/min/1.73m2）；HbA1c 6.85%；C-肽低值测不出；抗GAD和抗IA-2阴性抗体。HLA基因分型没有确定DF的经典风险单倍型。腹部CT：胰腺大致正常，未见渗出、积液。符合酮症酸中毒，T1DM。病例2，男性，47岁，转移性黑色素瘤，一线Ipilimumab联合Nivolumab，13周期后体重明显下降（1个月减重10kg），生化检验：血糖3g/L，尿酮体：4.9mmol/L，HbA1c 9.5%，C-肽0.25ng/mL，抗GAD、抗IA-2抗体阴性，符合T1DM，给予胰岛素控制血糖。病例3，男性，48岁，转移性黑色素瘤，一线Ipilimumab，二线Nivolumab，11周期Nivolumab后体重明显下降（1个月减重6kg），生化检验：血糖7g/L，HbA1c 8.05%；基础C-肽0.54ng/mL，刺激无反应；抗GAD、抗IA-2阴性。病例4，男性，23岁，转移性黑色素瘤，一线Ipilimumab联合Pembrolizumab，17周期后出现突发昏迷，生化检查：HbA1c 7.1%；基础C-肽0.45ng/mL，对葡萄糖刺激无反应；抗GAD、抗IA-2阴性；HLA分型：DRB1*1316-DQB1*0305。符合T1DM、酮症酸中毒诊断标准，给予强化胰岛素治疗有效。
【精评】暴发性糖尿病是T1DM的一种亚型，首次由日本研究者报道，由于胰岛细胞快速而不可逆的破坏出现致命的酮症酸中毒，患者C-肽明显下降，糖化血红蛋白轻度升高，T1DM特异性的抗体多阴性。本文献报道4例恶性黑色素瘤患者应用ICIs（Pembrolizumab、Ipilimumab与Nivolumab交替、Ipilimumab联合Nivolumab、Ipilimumab联合Pembrolizumab）期间以糖尿病酮症就诊的暴发性糖尿病的病例。4例患者均以糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoac-idosis，DKA）首诊，C-肽极低，HbA1c轻度升高，抗GAD、抗AA抗体阳性率不高，HLA分型非易感型。对于以DKA首诊的应用ICIs治疗的患者，应高度警惕暴发性糖尿病的发生。
参考文献
IMAGAWA A, HANAFUSA T, MIYAGAWA J, et al. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies[J]. N Engl J Med, 2000, 342: 301-307.
（倪 军 宋 鹏 张 力）