19　病例报告：Ipilimumab诱导的垂体炎可能不会影响所有垂体细胞系（内分泌系统）

【附】KOTWAL A, RAO S, HAAS R A. Ipilimumab-induced hypophysitis may not affect all pituitary cell lines: a case report[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2015, 5(5): 299-303.

垂体炎是一种罕见的自身免疫系统疾病，是Ipilimumab治疗过程中的不良反应。既往研究显示，Ipilimumab诱发的垂体炎（IH）发病率为0～17%。由于会出现继发性肾上腺皮质功能不全，如果不及时识别和管理，可能会危及生命。本次案例为患者在接受Ipilimumab治疗恶性黑色素瘤时诱发了垂体炎。在开始Ipilimumab治疗第3周期后不久，患者出现了头痛、复视、疲劳、恶心、潮热、厌食和性欲降低。MRI发现患者脑垂体增大，且为不均匀强化。基于临床特征得出初步诊断，MRI及实验室证据显示中枢性性腺功能减退和肾上腺功能不全，其他激素水平此时未进行检测，只在患者不能耐受糖皮质激素而停用后5个月才进行检测。患者在诊断后的14个月仍然需要糖皮质激素和睾酮替代物治疗。本病例证实IH可引起前垂体功能减退，导致中枢性肾上腺功能减退、中枢性性腺功能减退、催乳素减少和中枢性甲状腺功能减退，但保留了生长激素功能。除了MRI和激素检测外，垂体抗体检测可能是判断IH的一个方法。目前尚无足够证据支持在IH管理中需要停用Ipilimumab，也无足够证据支持初始给予高剂量比给予生理剂量类固醇和激素进行替代治疗更占优势。Ipilimumab停药后IH引起的垂体功能低下仍可持续数月或更长时间。这说明对于IH引起的垂体功能低下，对缺乏的所有激素进行持续补充的重要性。

自身免疫性淋巴细胞性垂体炎是最常见的慢性炎症，主要影响脑垂体。根据涉及解剖位置可分为腺垂体炎、漏斗垂体炎、神经垂体炎或全垂体炎，其中腺垂体炎报道最多。这种罕见病症现已成为免疫调节治疗恶性肿瘤时的不良反应。CTLA-4是一种关键的免疫检查点抑制剂，可下调T细胞的活化和增殖，它可以控制自身免疫，在癌症存在的情况下，限制肿瘤特异性效应T细胞的扩增，促进肿瘤免疫耐受。Ipilimumab是一种抗CTLA-4单克隆抗体，通过阻断该分子，可以增强T细胞的活化和抗肿瘤作用。它于2011年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗转移性或不可切除的黑色素瘤。批准的剂量为3mg/kg，每3周静脉输注一次，共4次。已经证实存活效益剂量为3mg/kg，而非更低剂量。

在部分患者中，在更长的间隔内进行额外的输注可以继续维持疗法。多项临床试验证明，使用Ipilimumab治疗可改善癌症特别是恶性黑色素瘤患者生存率。而许多研究则报道了irAEs的发生，其中包括内分泌疾病、结肠炎、皮炎和肝炎。最常被报道的内分泌疾病是垂体炎，而甲状腺炎和肾上腺炎很少被报道。

由于Ipilimumab诱发的IH可继发肾上腺皮质功能不全，如果不及时识别和管理，可能会危及生命。尽管先前已报道了大量病例，但关于这种病症的确切机制、危险因素、病程和预后仍存在大量不确定的部分。一些研究表明Ipilimumab的累积剂量会促使垂体炎发生，而其他研究则否定了这一说法。该病症确切的抗原靶标仍未明确。研究报告中IH的发病率多变，发生的危险因素仍有很多的不确定性，只有少数病例可以进行长期随访。目前尚不清楚IH的发生是否可以预测生存期。本文报道了1例Ipilimumab治疗恶性黑色素瘤后出现IH的病例，并回顾了这种情况的诊断和治疗方法。

患者，男性，68岁，高加索人，出现头痛、复视、疲劳、恶心、潮热、厌食和性欲下降等表现，症状出现前4个月，患者诊断出患有转移至腹膜后和小脑的黑色素瘤。当时行单纯小脑转移的切除术后开始Ipilimumab治疗。在3mg/kg Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的第3周期后不久，患者出现了如上症状。患者在诊断时存在重要病史，即曾因多结节性甲状腺肿行甲状腺全切除术，并在过去40年服用左甲状腺素替代治疗。在Ipilimumab治疗开始之前，患者行替代治疗以维持甲状腺正常功能，而肾上腺功能未行测试。患者就诊时，查体有轻微的近端肌肉无力。实验室检查显示低AM皮质醇、低总睾酮、低TSH、正常游离T4、低总T3和正常血清电解质（表19-1）。与4个月前相比，大脑的MRI显示在使用造影剂后具有不均匀强化的垂体增大（图19-1）。根据临床、实验室和放射学检查结果，患者被诊断为IH，开始每日剂量为90mg（1mg/kg）的泼尼松和局部运用睾酮凝胶进行治疗。患者还出现了由irAEs引起的皮炎和结肠炎，因此患者未接受进一步Ipilimumab治疗。在随访MRI中，垂体的增大和增强在3个月内消退，表现为类似空泡蝶鞍（图19-2）。随着患者临床症状改善，泼尼松逐渐减少至5mg/d，且患者在诊断后1个月内因潮热消退自行停用局部睾酮。

在诊断为IH后大约5个月，患者停用泼尼松，并在1周内出现疲劳、恶心、厌食和性欲减退的症状。随后患者转诊到内分泌科，查体发现患者有库欣现象、轻度近端肌无力，并且在过去5个月内体重增加了6.356kg。激素检查显示低AM皮质醇、低ACTH、异常ACTH刺激试验、低TSH、正常游离T4、低催乳素、低总睾酮、正常IGF-1和不正常的LH水平。

这些发现及其症状同持续性前垂体功能减退症表现相符，患者睾丸激素极低，并已脱离外源性睾酮替代品大约4个月，血清和尿渗透压以及电解质均在正常范围内。开始以30mg/d、分两次给药的氢化可的松替代治疗，并恢复局部睾酮凝胶运用，左甲状腺素剂量从每日112μg降至100μg。患者接着被诊断出阻塞性睡眠呼吸暂停，开始夜间持续气道正压通气，此后患者疲劳症状得到了显著改善。之后氢化可的松剂量减少至20mg/d，分两次给药。在之后8个月的随访中，患者症状几乎已经消退，睾丸激素水平有所改善。在14个月的随访中，早晨服用氢化可的松后，患者ACTH和AM皮质醇检测结果较低，催乳素水平低，TSH低，总睾酮略低于8个月随访时的总睾酮水平。患者表示出现了性欲减退，增加了睾酮用量，氢化可的松剂量减少至15mg/d，分两次给药。

本病例为恶性黑色素瘤患者，在Ipilimumab治疗的第3周期出现腺垂体炎的特征，并呈现垂体肿块效应和前垂体功能减退症。Ipilimumab通过阻断抑制性受体CTLA-4来增加T细胞活性，从而产生抗肿瘤作用。然而相同机制可能会引起一系列被归类为irAEs的炎症不良反应，自身免疫被认为是造成这些不良反应的机制。研究中IH的发生率为0～17%，然而这些研究使用了不同剂量的Ipilimumab，范围为0.3～10mg/kg。在近期的一个病例中，11%接受Ipilimumab治疗的患者发生了IH。根据综述，IH的发生似乎呈剂量依赖性，在较低的Ipilimumab剂量（1～3mg/kg）下，发生率为1.8%～3.3%，当剂量超过3mg/kg时，IH的发生率为4.9%～17%，而本患者在用3mg/kg Ipilimumab治疗恶性黑色素瘤的第3周期后出现症状。有报道称大多数但并非所有的IH病例都在相似的治疗期后发生，根据综述，接受3mg/kg Ipilimumab治疗的患者在第11周的中位时间（即第4次给药前）出现症状，提示可能存在累积效应。近期另一项临床试验评估也证实了这一点。然而一项研究显示，使用了10mg/kg Ipilimumab治疗后，一例患者在第一次输注（4周）后出现了IH症状，另一例患者则在第4次（16周）后出现，此外近期一项前瞻性队列研究未发现Ipilimumab的累积剂量是IH的危险因素。

IH的临床表现由垂体占位效应和激素缺乏引起，受影响的个体可能出现非特异性症状，如疲劳、虚弱、头痛、恶心、视力障碍如复视（比经典淋巴细胞自身免疫性垂体炎少）、精神错乱、记忆力减退、性欲减退、厌食、失眠、幻觉、温度不耐受以及发热和发冷等主观感觉。早期的研究报道显示ACTH和TSH似乎存在缺失，且大多数男性患者都有促性腺激素性性腺功能减退的症状。Faje等报道了所有IH患者均出现中枢性甲状腺功能减退和性腺功能减退，而只有约50%的受影响个体出现继发性肾上腺皮质功能不全。在17例受影响的个体中测试了6例个体IGF-1的水平，发现其中1例个体的IGF-1水平较低，而大多数受影响的个体中催乳素水平较低。Faje等未报告任何由Ipilimumab引起的尿崩症，只在文献报道中发现了一例。IH引起垂体功能丧失的形式似乎与经典自身免疫性垂体炎相似，但与其他原因导致的前垂体功能减退症不同。在大多数IH病例中，MRI显示脑垂体增大（高达基线大小的60%～100%），且茎增厚。在Min等人的病例系列中，只有1/8的患者有典型的垂体炎MRI结果，且在1个月后消退。在Faje等人的研究中，17例IH患者中只有8例患者在临床诊断为IH之前几周出现垂体增大。研究显示与传统的淋巴细胞自身免疫性垂体炎相比，MRI中IH的尺寸更小。本患者在初诊时发现垂体增大，有不均匀增强。最初的诊断基于其临床特征、MRI结果及实验室证据显示其肾上腺皮质功能不全和性腺功能减退。其他激素水平当时未进行检测，仅在患者不能耐受而停用糖皮质激素后才进行。随后患者证实了存在中枢性肾上腺功能减退和低促性腺激素性性腺功能减退，但仍有生长激素功能。患者TSH的下降可归因于垂体功能低下导致中枢性甲状腺功能减退症，然而其术后甲状腺功能减退需要左甲状腺素补充剂的病史使这一情况复杂化。本患者出现了类似部分报道病例的催乳素减少而其他病例则可能由于累及垂体柄而出现催乳素增加。患者血清和尿渗透压以及电解质均在正常范围内，表明垂体后叶和肾素-血管紧张素-醛固酮功能仍存在。

对CTLA-4治疗继发的大多数irAEs的推荐治疗方法为使用大剂量糖皮质激素[地塞米松4mg/6h，泼尼松龙45～60mg/d，泼尼松1mg/（kg·d）]，并通常在1个月开始减量。

在自身免疫性垂体炎的情况下，初始高剂量的糖皮质激素应用生理剂量的氢化可的松（15～20mg/d，分次给药）替代。在Faje等人的研究中，IH患者接受高剂量糖皮质激素治疗，通常每天接受泼尼松60mg，然后在不同时间段（通常为6～8周）逐渐减量至生理替代剂量。虽然许多IH患者起始用高剂量的糖皮质激素治疗，但尚不清楚这种做法是否必要或为最佳的治疗策略。在确诊时，患者是否起始就需要用高剂量的糖皮质激素，或应该先从接近生理替代剂量开始治疗，仍需要更多研究。理论上高剂量糖皮质激素可能会阻碍Ipilimumab的抗肿瘤作用，但是现有证据并不支持这一点。患者最初使用了高剂量的糖皮质激素，然后逐渐减少到生理剂量。部分irAEs的发生可能需要停用Ipilimumab，然而在Faje等人的研究中，继续使用Ipilimumab的患者在随访中显示出相似的垂体功能减退症。根据现有证据和患者结肠炎及皮炎的进展，患者最后停用了Ipilimumab。

在停用Ipilimumab并开始应用大剂量糖皮质激素和其他激素替代治疗后几天，几乎所有报告的IH病例都出现了症状的快速消退。糖皮质激素替代治疗下，随访时发现与临床症状相比，影像增强的垂体减退速度较慢。在停用Ipilimumab并应用大剂量糖皮质激素治疗开始后3个月，患者的MRI结果转阴，患者因垂体占位效应引起的症状也得到了解决，且未出现复发。然而使用了大剂量糖皮质激素治疗后，垂体功能可能会在较长时间内受损。Faje等报道，在多数病例中（13例／17例），垂体功能减退症状持续存在（随访时间中位数为11.5个月），1例患者肾上腺恢复，1例患者出现甲状腺恢复，2例患者的性腺功能正常化，IH诊断3年后，1例患者的垂体激素缺乏症状得到恢复。一项包含163例Ipilimumab治疗患者的大型临床试验显示，无论管理如何，在4～26个月的随访中，所有患有IH的患者仍需要糖皮质激素替代治疗，部分患者还需要甲状腺素和睾酮替代治疗。本患者则因糖皮质激素和睾酮的停用导致症状恶化，患者当时表现出中枢性肾上腺功能减退，在没有外源性睾酮的情况下出现促性腺激素性性腺功能减退症，且催乳素减少。重新开始略高于生理需要量的氢化可的松和睾酮替代治疗后，患者的临床状况得到改善。在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停后，患者疲劳得到改善，氢化可的松可降低到生理剂量。在被诊断为IH后14个月，患者仍需要睾酮和氢化可的松替代治疗。这表明IH引起的垂体功能低下可能持续数月或更长时间。

一些研究表明自身免疫的出现与肿瘤反应性增加有关。Faje等报道，与没有发生IH（8.8个月）的患者相比，发生IH（19.4个月）的个体中位生存期增加。就风险因素而言，IH在男性和老年人中更常见。这与经典的淋巴细胞性垂体炎不同，后者女性更常见。目前尚不清楚为什么垂体前叶对Ipilimumab治疗更为敏感。虽然CTLA-4基因的多态性被认为与某些自身免疫性内分泌疾病（如Graves病和桥本甲状腺炎）有关，但是没有报道描述这种多态性与IH的关联。Iwama等人已证实了IH患者有针对促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和促性腺激素的抗体出现。这可能是Ipilimumab引起自身免疫性垂体炎的潜在机制。然而该病症确切的抗原靶标仍有待证明。对于用Ipilimumab治疗的恶性肿瘤患者，也要考虑发生垂体转移的可能，特别是当增大的垂体对糖皮质激素治疗没有反应时。

【精评】自身免疫性垂体炎是一种Ipilimumab（抗CTLA-4 mAb）引起的irAEs。IH的临床表现涉及垂体占位效应和垂体功能低下。它通常影响垂体前叶，受影响最多的是促肾上腺皮质激素，促甲状腺激素和促性腺激素，生长激素较少被影响，催乳素可能升高或降低，垂体后叶通常不受影响。除激素和放射学检查外，垂体抗体是一种潜在的检测方法，然而仍需找到抗原靶点。目前尚无足够证据支持在IH管理中需要停用Ipilimumab，也无足够证据支持替代治疗时初始大剂量糖皮质激素优于生理剂量激素。IH的大多数临床和放射学特征与经典淋巴细胞性垂体炎一致，然而经典淋巴细胞性垂体炎男性及老年人更多见，MRI显示IH的尺寸更小。应在开始使用Ipilimumab之前进行垂体功能测试，当怀疑IH时，应立即对患者进行治疗，因为肾上腺功能不全可能会危及生命。治疗垂体增大失败时，要警惕原发性恶性肿瘤向垂体转移。尽管垂体占位效应在糖皮质激素治疗后消退，但IH引起的垂体功能减退症通常会在诊断后持续数月或更长时间，这说明除非有证据表明垂体功能恢复，不然应继续激素替代治疗。

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（倪　军　宋　鹏　张　力）