41.如何用枸橼酸盐药物治疗尿路结石
枸橼酸盐在尿路结石的形成和预防中起着十分重要的作用。早在1931年，Ostery首先提出降低尿液中枸橼酸的浓度可促进含钙结石的形成。Flesish于1978年进一步证实枸橼酸能抑制草酸钙的生长和聚集。1985年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准枸橼酸钾作为单药来治疗远端型肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石及轻中度高尿酸尿性含钙结石。枸橼酸盐因无毒、价廉、不良反应小、可长期服用等优点而被广泛应用，无论是草酸钙结石、尿酸结石还是胱氨酸结石、都可选用枸橼酸盐进行治疗。
通过科学家的不懈努力研究，枸橼酸盐对尿路结石形成、抑制和治疗的作用机制包括以下几个方面。
（1）枸橼酸及其盐与钙离子的螯合作用。枸橼酸又名柠檬酸，具有3个羧基和1个羟基，枸橼酸及其盐与尿液中Ca2+形成难于离解的高度可溶性枸橼酸钙后，可以随尿液排出体外，从而降低尿钙的浓度和尿中草酸钙及磷酸钙的饱和度。
（2）枸橼酸及其盐封闭草酸钙晶体生长活性位点。枸橼酸及其盐可以封闭尿石矿物生长的活性位点，加强其抑制活性。
（3）枸橼酸及其盐可以同时抑制草酸钙晶体的成核和生长。
（4）增加尿液中枸橼酸的浓度。结石患者尿液里枸橼酸的浓度［（2.06±1.04）mmol/d］显著低于正常人（3.42±1.33）mmol/d，钙/枸橼酸盐比例（1.57）也明显高于正常人（0.86）。用枸橼酸钾治疗尿路结石时，吸收的枸橼酸盐中约20%未在人体内氧化而直接出现在尿中。含钙结石患者口服枸橼酸钾后，尿中枸橼酸的排泄速率由碱化前的1.9mmol/d上升到碱化后的2.6mmol/d。长期服用枸橼酸钾的肾结石患者，新结石的发生率仅为未服用枸橼酸钾者的1/5。口服枸橼酸钾镁1周后，能够使尿液枸橼酸水平提高61%，尿镁水平提高43%，尿pH值提高0.6，尿草酸钙浓度降低31%，对草酸钙结晶的抑制活性提高46%，对磷酸钙结晶的抑制活性提高90%。在服用枸橼酸钾镁3年后，患者的新结石形成率只有12.9%，显著低于没有服用的患者（63.6%）。
（5）增加尿液中尿大分子的浓度。Tamm Horsfall（TH）蛋白、凝血酶原片段1（UP-TF1）、肾钙素、葡胺聚糖和骨桥蛋白等是抑制尿路结石形成的主要尿大分子。正常人和尿石患者的尿大分子不仅在浓度上存在差异，而且在结构和性质上存在差异，结石患者尿大分子的抑制活性比正常人低。尿大分子对尿石的抑制活性决定于其自身的聚集，尿液pH值及其他尿离子的变化。口服枸橼酸钾后，TH蛋白从碱化前的94.0mg/d升高到碱化后199.3mg/d，且尿液pH值增加，进一步增强了TH蛋白的抑制活性。这表明，枸橼酸钾对钙结石形成患者的治疗效果至少部分归因于TH蛋白含量的升高。
（6）改变尿液pH值。如前所述，约20%的口服枸橼酸盐直接出现在尿中，作为强碱弱酸盐，枸橼酸盐在尿液中电离后均可以增加尿pH值。另外80%的枸橼酸钾被吸收后，在体内氧化，只保留钾离子而产生碱负荷。尿pH值升高后，首先可使得酸性类结石如尿酸结石和胱氨酸结石的溶解度增加，如pH值＜5.5时，尿中的尿酸均呈过饱和状态，在pH值＜5.0时尿酸结晶析出，而当尿pH值由5.0增到7.0时，尿酸溶解度可增加10倍；其次还可以增强尿中其他抑制剂如焦磷酸盐和部分尿大分子的抑制活性，这从另一方面解释了枸橼酸盐预防草酸钙结石的机制；再次，枸橼酸盐自身的抑制活性也随尿pH值升高而增大，如在pH值为7.4时，枸橼酸盐的抑制活性是pH值为6.0时的2倍。
（7）诱导二水草酸钙和三水草酸钙形成，二水草酸钙和三水草酸钙更容易随尿液排出体外。
（8）抗衡阳离子对枸橼酸盐抑制能力的影响。临床上的碱性枸橼酸盐包括枸橼酸氢钾钠、枸橼酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾钠和枸橼酸钾镁等制剂。枸橼酸钾和枸橼酸钠都具有良好的治疗效果，但是，钠盐能够促进尿钙排泄，单纯应用枸橼酸钠盐时，降低尿钙的作用有所减弱。临床研究也表明枸橼酸钾盐的碱化尿液效果比钠盐好，而且，钾离子不会增加尿钙的排泄。因此，枸橼酸钾预防结石复发的作用比枸橼酸钠强。碱性枸橼酸盐的主要不良反应是腹泻，部分患者服用后依从性较差。新型的枸橼酸氢钾钠具有便于服用、口感较好等优点，患者依从性较高。
枸橼酸根离子由于其特殊的空间结构，不但能同钙离子强烈地配位，抑制尿石矿物的成核和生长，而且还能影响尿液环境，使其不利于尿路结石形成。因此，无论是体外模拟、动物实验，还是临床治疗，都对枸橼酸及其盐防治尿路结石的疗效予以了肯定。但由于枸橼酸参与体内代谢，口服枸橼酸盐后枸橼酸的排泄量受多种因素的影响。因而，对其防治尿路结石的部分机制目前仍存在争议，有待更深入的研究。