由于现有抗血栓药物的某些药代或药效学性质不理想，如生物利用度低，蛋白结合率偏大，治疗窗窄，个体差异大，起效慢，作用强度有限和不可耐受的不良反应，造成药物疗效不理想或致死性不良反应多。为了克服上述缺点，近年来又开发了许多新型抗血小板和抗凝药物，溶栓药的研发相对滞后。ADP受体抑制剂有坎格雷洛、依利格雷。新型口服抗凝血药、因子Ⅹa抑制剂利伐沙班和阿哌沙班，直接凝血酶抑制剂达比加群酯克服了传统抗凝剂起效慢、抗凝作用弱、个体变异大、需实验室监测的缺点。下面，介绍了一些还在研究阶段的抗血栓药物。

阿司匹林作为第一个应用于临床的抗血栓药物，疗效明确、价格合理，仍是应用最广泛的预防性抗血栓药物，但是越来越多的“阿司匹林抵抗”现象出现，限制了它的临床应用。随后研发的ADP受体抑制剂是一类作用机制和阿司匹林不同，但优于阿司匹林的药物。第一个上市的ADP受体抑制剂是噻氯匹定，用于阿司匹林治疗失败或阿司匹林过敏的患者，但其在肝脏经两步代谢才能形成活性代谢产物，起效慢。噻氯匹定不良反应明显，尤其是血液系统的不良反应非常严重，临床上已逐步被氯吡格雷取代。通过结构改造，第二个ADP受体抑制剂氯吡格雷问世，很大程度上解决了噻氯匹定不良反应大的问题，而且抗血小板效应比噻氯匹定强，现在已取代噻氯匹定广泛应用于临床。然而，氯吡格雷在肝脏经两步代谢才能形成活性产物，个体间变异较大。存在和阿司匹林类似的问题，即“氯吡格雷抵抗”的问题。第三个ADP受体抑制剂普拉格雷具有经肝脏一步代谢完全、起效快、作用强、个体差异小的特点。但是普拉格雷的出血风险高，FDA给出了“黑框”警告。以上三种ADP受体抑制剂均属于不可逆抑制剂，而作为目前上市的唯一一种可逆的ADP受体抑制剂，替格瑞洛具有以下特点：原药和代谢产物均有活性，抗血小板作用强、起效快、出血风险低，无“氯吡格雷抵抗”现象，停药后抗血小板效应抵消快。因此，可逆的ADP受体抑制剂是极具开发价值的新的抗血栓药物。当然也有部分作用于新的靶点的药物，如蛋白酶激活受体（PAR-1）抑制剂Vorapaxar（沃拉帕沙）和Atopaxar。Vorapaxar已于2014年获美国FDA批准上市。Atopaxar正在研发当中。在研的抗血小板药物见图2-16。

Terutroban：选择性抑制血小板上的TXA2受体，口服后1～2小时达血药浓度最大值，Ⅲ期临床试验比较了有缺血性脑卒中史和短暂性缺血事件发作史患者分别使用Terutroban和阿司匹林预防心脑血管事件发生的疗效，两者主要临床终点事件发生率均为11%，Terutroban出血率略高于阿司匹林（12%vs11%）。

坎格瑞洛（Cangrelor）：ATP类似物，直接竞争性的抑制P2Y ₁₂受体，静脉注射后立即起效，对ADP诱导的血小板聚集的抑制强度呈剂量依赖性。在体内迅速脱磷酸失活，半衰期3～5分钟。27%经肾脏排泄，55%经粪便排泄。停药后，血小板功能在60分钟内恢复。Ⅰ期临床试验表明坎格瑞洛对血小板的抑制作用强于氯吡格雷，个体间的变异也较小。Ⅲ期临床试验坎格瑞洛在经皮冠状动脉介入（PCI）期间的疗效优于氯吡格雷，前者可使死亡、心肌梗死（MI）、缺血事件和支架内血栓形成的发生率显著降低22%，并且不增加出血风险。此外，坎格瑞洛能降低各种PCI围手术期并发症风险。

依利格雷（Elinogrel）：可口服和静脉给药的ADP受体竞争性抑制剂。对低浓度ADP显示出抗血小板作用，但这种抑制作用可被高浓度ADP逆转。这种性质可能使依利格雷具有较高的获益风险比。但其疗效还需进一步临床试验确证。

人类血小板可以表达两种蛋白激活酶受体，PAR-1和PAR-4。两者都可被凝血酶激活而诱导血小板分泌和聚集，但凝血酶和PAR-1的亲和力是凝血酶和PAR-4亲和力的40倍。因此，PAR-1是主要的引起血小板聚集的PAR受体。目前主要的PAR-1抑制剂有2种，即Atopaxar和Vorapaxar。

Vorapaxar具有明显抗血小板作用，可降低心血管事件死亡率以及心梗、卒中、急性冠状动脉血运重建的组合终点发生率。Vorapaxar像其他抗血小板药物，可增加出血风险，特别是增加有卒中史患者的颅内出血风险。因此禁用于卒中、颅内出血或短暂脑缺血发作史。禁用于有活动性病理性出血。Vorapaxar主要通过CYP3A4代谢，应注意和CYP3A4抑制剂或诱导剂的相互作用。

Atopaxar是一种可逆性PAR-1抑制剂。Ⅱ期临床试验LANCELOT-ACS表明，Atopaxar可快速抑制ACS患者血小板功能，且不增加严重出血并发症；有关不同剂量Atopaxar在冠心病患者中的队列研究LANCELOT-CAD，同样证明Atopaxar具有快速抗血小板作用，但增加轻微出血，升高肝酶水平，延长QTc间期，并具有一定的剂量依赖性，但未见明显临床后果。表2-21列出两种PAR-1受体拮抗剂的基本性质。

抗凝血药能抑制凝血的启动和凝血过程，或者直接作用于凝血酶，最终减弱纤维蛋白的形成。作用于组织因子（TF）/Ⅶa复合物的药物可以抑制凝血的启动；作用于因子Ⅸa、Ⅹa，或其辅助因子，因子ⅤⅢa和Ⅴa的药物可以抑制凝血过程；作用于凝血酶的药物则直接抑制纤维蛋白的生成。

从20世纪30年代普通肝素应用于临床以来，抗凝药物已经经历近80年的发展。普通肝素起效很快，但是需要注射或输注，个体差异大，治疗窗窄，有发生肝素诱导的血小板减少的风险（发生率约为3%），并需要进行血小板监测。长期应用还有导致骨质疏松的风险。低分子肝素虽然在肝素的基础上有了很大改进，但依然存在肝素诱导的血小板减少症，长期应用依然有导致骨质疏松的风险，而且需要根据公斤体重给药。华法林最大的优点是能口服，当INR调到规定范围时，能产生较好的疗效，且无肝素诱导的血小板减少症风险。但是华法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素来进行过渡治疗，治疗窗窄，需要进行常规的凝血功能功能监测，与食物、药物之间的相互作用多。

理想的抗凝剂应具有：可口服、量效关系可预测、治疗窗宽、无需监测、食物-药物相互作用少的特点。直接凝血酶抑制剂，如达比加群酯具有这些特点。口服直接Ⅹa因子抑制剂也是重要的研发方向，这类抗凝剂直接、特异性地抑制Xa因子。在研的一些新药见图，其中口服利伐沙班，阿哌沙班已经批准上市。

依度沙班（Edoxaban）是又一个新型口服抗凝血药，是可逆性的直接Ⅹa抑制剂，半衰期为8～10小时，只需每日服药1次，主要通过肾脏清除。2011年在日本上市，有15mg和30mg两种规格。主要用于预防骨科大手术后静脉血栓栓塞，临床结果显示，对全膝关节置换术、全髋关节置换术和髋骨折手术患者有良好的治疗益处。

和传统抗凝药华法林相比，新型口服抗凝剂利伐沙班、阿哌沙班和达比加群等，克服了传统抗凝血药的不足，具有高特异性，起效快，不良反应少，药代动力学可预测，尚未提出需要监测或剂量调整，固定剂量每日服药一到两次，药物、食物相互作用少的优点。

但是新型抗凝药物目前仍有一些问题亟待回答，如出血风险仍然存在，且缺乏拮抗剂；所致出血的如何处理；需要确定合适的治疗范围；常规监测是否需要还有待观察研究；长期服药的安全性未知；这些都是未来研究的方向。

有关纤溶治疗的历史可追溯到1933年，当时发现溶血性链球菌肉汤培养基的滤出液可溶解纤维血凝块，在此基础上，研发了链激酶，并开始用于纤维性胸膜渗出液、胸腔积血等疾病。1958年，链激酶第一次用于急性心肌梗死，随着对急性心肌梗死发病机制的认识，以及纤溶药物的不断开发，溶栓治疗成为急性ST段抬高心肌梗死治疗的重要里程碑。第一代溶栓药为非选择性纤维蛋白溶解剂，使血栓及血浆内纤溶酶原均被激活，导致全身溶栓及抗凝状态。第二代溶栓药具有纤维蛋白选择性，是溶栓药开发过程中的里程碑，但作用强度弱，需很高浓度才能产生溶栓作用，且出血风险高于链激酶。第三代溶栓药能选择性的激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，系统性出血发生率较低。新型溶栓药可增强纤溶酶内在活性，包括Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂，尿激酶型纤溶酶原激活物抑制剂，TAFIa抑制剂和因子ⅩⅢa抑制剂，表2-22是在研究中的一些溶栓药的基本性质。

虽然阿司匹林联用氯吡格雷治疗动脉血栓疗效明确，但目前抗血栓的效果并没有大的突破，临床仍然期待新型抗血小板药物的出现。如普拉格雷，抗血小板效应强，作用稳定。替格瑞洛克服了传统P2Y ₁₂抑制剂起效慢，作用消退慢的弱点，本身的抗血小板作用也更强。这些新型的抗血小板药物所面临的是出血风险高等安全性问题，如何将此类药推荐给最适合的患者，并帮助他们在使用时寻求适合的剂量和治疗持续时间是临床药师面临的一大难题。

目前，新型口服抗凝剂很大程度上已经可以取代华法林用于抗凝治疗，其量效关系明确，不需要实验室监测，但缺乏长期使用的临床经验。

为了满足临床需要，还需进一步研发新型的抗血栓药物，寻找新的作用靶点，争取抗血栓治疗的获益风险比的最大化。同时逐步积累已上市药物的临床使用经验，控制其不良反应的发生率。