肝病导致肝功能降低，导致肝CYP450酶活性和含量减少，将影响药物的代谢和排泄。某些通过肝代谢成活性代谢产物的前药疗效可能降低，如氯吡格雷等ADP受体抑制剂类抗血栓药，但普拉格雷不受肝功能状态影响。替格瑞洛经肝代谢，重度肝损伤患者体内的暴露水平可能增加，增加出血和其他不良反应的发生率。另有经肝代谢失活的药物，在体内暴露水平升高，不良反应增加，如西洛他唑。

肾功能障碍患者，消除能力降低，给予经肾消除的抗血栓药物治疗时需调整剂量或降低静脉滴注速率，如比伐卢定、依替巴肽、替罗非班。也可改用其他药物，如阿昔单抗。磺达肝癸钠、利伐沙班和阿哌沙班禁用于重度肾功能损害患者。肾功能损害患者可给予替格瑞洛、肝素和华法林抗血栓治疗。

肝、肾功能不全时抗血栓药物用药指导见表2-16。

婴儿和儿童的生理、病理、对抗血栓药物反应性、流行病学特征和药物治疗的长期效果都不同于成人。血液系统呈动态发育阶段，使得抗血栓药物和血液系统间的相互作用不同于成人。抗血栓药物在婴儿和儿童体内药代动力学性质呈年龄依赖性。婴儿血容量不足，常规实验室监测有一定困难。因此，增加了抗血栓治疗的风险。

婴儿和儿童抗血栓治疗常用抗血栓药物有肝素、低分子量肝素和维生素K拮抗剂，一些新型抗血栓药物也逐渐用于预防和治疗婴儿和儿童血栓形成。通常儿童的抗血栓治疗方案是由成人治疗方案比较而来，但这种方法未能充分考虑到儿童生理病理状态的特殊性。直接以抗血栓药物在儿童体内的药代和药效性质制定个体化的治疗方案可以显著提高治疗的成功率，儿童常见抗凝血药应用见表2-17。

根据美国胸腔医师学会最新指南，儿童的普通肝素目标治疗范围是滴定抗Ⅹa因子活性0.35～0.7U/ml或相应APTT或鱼精蛋白滴定0.2～0.4U/ml（级别：2C）。低分子量肝素监测皮下注射4～6小时后滴定抗Ⅹa因子活性目标范围是0.5～1.0U/ml（级别：2C）。

年龄的增加是心血管疾病的一个重要危险因素。首先，老年人并发疾病多，合并用药多，易和抗血栓药物发生相互作用。其次，老年人的生理状态发生变化，如肝肾功能降低、血小板反应性增强、脂肪组织相对增加等均影响抗血栓药物在体内的药代和药效动力学性质。美国心脏病学／协会推荐阿司匹林用于老年不稳定心绞痛，ACS和PCI的抗血栓治疗。75～150mg阿司匹林的疗效和高剂量相当，不良反应少。氯吡格雷合并阿司匹林不需调整剂量，是老年人抗血栓标准治疗，一般不推荐使用普拉格雷和替格瑞洛。对计划进行PCI治疗的老年患者，可用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂。比伐卢定，磺达肝癸钠也适用于老年人抗血栓治疗。维生素K拮抗剂对老年房颤，机械性瓣膜和肺栓塞有效。

对妊娠期患者的抗血栓治疗考虑到胎儿和母体的顺应性，对静脉血栓栓塞孕妇推荐使用低分子量肝素进行抗血栓治疗，病情严重的，推荐产后持续用药6个月。抗磷脂抗体综合征患者产前预防给予低分子量肝素或合用阿司匹林。对有出血倾向和出血史的患者不推荐进行预防给药。

肝素和低分子肝素并不分泌入乳汁，可安全地应用于哺乳期妇女。大剂量阿司匹林（理论上）可损害血小板功能并引起婴儿低凝血酶原血症，如果新生儿的维生素K储备不足还会导致瑞夷综合征，因此应禁止使用。华法林对母乳喂养的婴儿不产生抗凝效果，因此产后应用是安全的。长期接受肝素治疗的患者可在产后适当时候改为华法林。婴儿应用醋硝香豆素时需预防性给予维生素K。

对孕妇或哺乳期妇女禁用的药物参见表2-12。

基因多态性影响药物的吸收，分布，代谢和药物作用靶点相关蛋白。相同的剂量可能导致抗血栓效果不足或出血风险增加。抗血栓药物的相关基因多态性见表2-18。目前，研究较为深入的抗血栓药物主要有氯吡格雷和华法林，这两个药物剂量存在种族和个体差异，推荐根据基因检测结果进行个体化给药。

氯吡格雷本身没有抗血栓活性，在体内主要经肝CYP2C19代谢成活性代谢产物，发挥抗血栓效应。中国人CYP2C19*2或*3基因频率分别为30% 和6.7%，明显高于白种人（21.3%和0.3%）和黑种人（13.6%和1.8%）。有研究表明，183名服用氯吡格雷抗血小板聚集的中国卒中患者，携带1个变异基因（CYP2C19*1/*2或*1/*3）的患者和野生型基因组合患者的ADP诱导的最大血小板聚集（MPA）有显著性差异，分别为37.2%和23.6%， P=0.002。携带两个变异基因（CYP2C19*2/*2，*2/*3或*3/*3）的患者的MPA和野生型（CYP2C19*1/*1）患者的MPA也有显著性差异，分别为35.7%和23.6%， P=0.039。另有文献研究了中国患者进行PCI时CYP2C19基因多态性对心血管事件复发率的影响，发现携带至少一个无功能基因的患者心血管事件复发率是野生型患者的3.65倍。也有文献同时研究了CYP2C19，ABCB1和PON1多态性对氯吡格雷疗效的影响，但只有CYP2C19基因多态性对疗效有显著影响。目前临床药物基因学会指南提出了最新的氯吡格雷剂量调整方案，见图2-14。

华法林在药代环节，华法林的两个对映异构体分别经过不同的肝药酶代谢为无活性产物，其中S-华法林主要通过CYP2C9代谢，而R-华法林的主要代谢酶包括CYP1A1、1A2、3A4等。在药效环节VKORC1是华法林的作用靶点。CYP2C9和VKORC1的基因多态性会影响华法林剂量。

有研究建立了基于机制的PKPD模型预测华法林维持剂量。图2-15是不同基因组合华法林维持剂量范围。由于预测的剂量范围（2.14～27.85mg/d）很宽，CYP2C9*1/*1和VKORC1 GG型患者服用华法林进行治疗很容易实现有效抗凝并且是安全的，获益／风险比很高。同样，*1/*1和AG以及*1/*3和GG型患者的预测剂量范围（分别为1.61～10.17mg/d和0.88～9.63mg/d）也较宽，服用华法林也比较安全。相比而言，*1/*1和AA以及*1/*3和AG型患者进行华法林治疗时风险较高，必须进行临床监测，因为他们的预测剂量范围相对较窄（分别为1.06～3.36mg/d和0.62～3.77mg/d）。特别注意到，预测*1/*3和AA型患者的剂量范围（0.41～1.28mg/d）非常窄，这类患者可能会有很高的出血风险，即获益／风险比很低，不建议采用华法林抗凝。另有文献采用多元回归模型预测华法林维持剂量，两者结果类似。

食物可以影响胃肠道运动和分泌过程，从而影响某些药物的吸收过程。高脂饮食可促进西洛他唑的吸收， C _max增加90%，AUC增加25%。

华法林通过抑制VKORC1，阻碍维生素K循环，抑制VKO被还原为VKH2，干扰维生素K依赖性凝血因子或蛋白的生成和活化，从而发挥抗凝作用。食物，尤其是维生素K含量高的食物降低维生素K拮抗剂的抗凝效果。服用维生素K拮抗剂时适当减少食用此类食物。常见维生素K含量高的食物见表2-19。

抗血栓药物的常见剂型主要有片剂、胶囊、注射剂和缓释制剂，见表2-20。每种药物的剂型选择既要适应药物本身的理化性质，又要能够使其最大程度的发挥抗血栓作用，如由于阿司匹林会产生胃肠道不良反应，所以是剂型研究较多的抗血小板药物，各种剂型的研发目的主要是为了降低阿司匹林对胃肠道的刺激。理论上讲，普通片剂在胃内崩解释放药物，容易对胃黏膜产生刺激，而肠溶性剂型包有耐酸的肠溶衣，可以保证药片在胃液环境中不崩解，而在偏碱性的肠液中，包衣溶解，药片崩解，释放药物，能减少药物对胃的刺激。目前阿司匹林有普通片剂、肠溶片、肠溶微丸、肠溶胶囊、缓释片、泡腾片等多种剂型供临床使用。

国外有研究采用内镜法在80位健康志愿者中进行试验，分别服用安慰剂、普通阿司匹林、缓释阿司匹林和肠溶阿司匹林，共服用3个月，服用肠溶阿司匹林的比服用其他剂型的显著降低了胃黏膜损伤的比率，与服用安慰剂组的结果相当。可见肠溶阿司匹林是长期进行抗血小板治疗的优选剂型。

需要注意的是要注意区别肠溶胶囊和肠溶微丸的区别，肠溶胶囊的囊壳在胃中不溶，到达肠内开始溶解并释放药物，其剂型特点类似于肠溶片，服用时不能掰开或嚼碎。而肠溶微丸是先将载药小丸包上肠溶衣，再装入普通胶囊中，这种含肠溶微丸的胶囊服用后，在胃内囊壳溶解，释放出微丸，但不释放药物。当微丸进一步随胃蠕动进入肠道后，微丸外层的肠溶衣溶解，开始释放药物。因此对于吞咽不便的患者，可以将囊壳掰开，取出微丸服用，但注意微丸不能咀嚼，必须吞服。

华法林片由于其口服生物利用度高，采用普通口服片剂，既方便服用，又便于临床药师进行剂量调整。但是华法林个体差异大，剂量调整时常常要精确到零点几毫克，对于目前唯一的片剂剂型来说，准确的分剂量非常困难，给临床用药带来不便，若能有便于准确分剂量服用的剂型，如液体型制剂，将更适合于临床使用。

总的来说，各种抗栓药物的剂型对治疗的影响研究不多，但作为临床药师应对每个药物的每一种剂型有充分地了解，掌握各种剂型的特点和使用注意事项。特别是同一药物，制成同一剂型，由于处方组成及制备工艺不同，作用快慢及不良反应等也会不同。不同厂家的产品，或不同批号的产品，其粒子大小、粒径类型、原料晶型、赋形剂和辅料的种类和用量、包衣材料以及工艺条件也会不同，这些都会导致生物利用度的明显差异，影响药品的疗效。体内S-华法林的活性是R-华法林的2.7～3.8倍，约90%的S-华法林经CYP2C9代谢，R-华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢，不同厂家不同批号的华法林R/S比例不同，对疗效会有一定影响。