缺氧相关信号的激活可以重塑细胞外基质而启动肿瘤发生。癌变的概念通常被描绘为遗传改变的结果。Gillies等提出“进化动力学”理论认为，恶性细胞表型特性与微环境密不可分。缺氧产生新的进化选择动力，促进糖酵解和抗酸毒性。机体对缺氧的表型适应是肿瘤形成的关键步骤。即使在常氧条件下也允许机体产生酸性微环境，促进细胞外基质降解，使细胞获得肿瘤的侵袭性特征。