药物毒理学是人类同疾病作斗争的产物，在经历了重大药害事故和灾难、付出惨重代价后，药理学家及毒理学家不断总结经验、教训，逐步建立和完善了一系列药物毒理学评价和管理的法规体系，确保用药安全，减少了药物毒性意外灾难的发生。药害事件也引起了国际社会及世界各国政府的高度重视，各国政府相继制定了药物安全的管理法规，这些法规均要求对药物进行安全性评价，通过研究动物对药物的毒性反应，推测人类可能发生的药物不良反应，从而评价药物对人体可能存在的危害和风险。在这种背景下，产生了毒理学的一个分支学科，即药物管理毒理学。

药物管理毒理学涉及毒理学及管理部门立法、执法两方面的内容，一方面，政府行政管理部门的职责是保护公众健康，他们在对药物进行安全性评价和作出决策时，高度依赖于药物毒理学基本原理和试验数据，据此做出批准、限制或禁止新药上市的决定;另一方面，管理部门通过制定安全性评价的规范、程序、准则，促进了毒理学方法的改进。管理部门对安全性评价的设计和实施，最具有影响的是:①提出药物毒理学试验的指导原则;②提出了“优良实验室工作规范( good laboratory practice，GLP)”或称为“非临床安全性研究质量管理规范”，GLP规定了实验室科学规范，目的是为了保证管理部门依据的安全性评价试验数据的科学、可靠和完整，从而保证其决策的正确性。

药物安全性评价方法学的完整体系是20世纪以后逐渐建立起来的，合成药物逐渐替代天然药物，出现了有害药物增多的倾向，大量人群药物中毒、死亡事件多次发生，推动了药物安全性评价的发展。世界各国政府成立主管机构，制定和修订药物安全性评价的规范和准则，希望通过在啮齿类和非啮齿类动物中的毒理学研究，为候选药物提供尽可能多的安全性证据。

1848年墨西哥-美国战争期间，美国应用大量从欧洲进口、储存和运输不当导致降解的药物，还应用大量带有毒物的掺假药物，使应用药物导致的死亡、伤残士兵比直接参战造成的死亡和伤残数量还多。为此，美国国会在1848年通过了《药品和医学法》，建立美国药典委员会作为确定药品标准的科学社团。

美国国会由于受到Sinclair所著 The Jungle一书的影响和其他政治和社会的压力，在1906年通过了《食品和药品纯度法》，要求生产商强制执行该法规，遵守美国药典委员会设定的标准，将假药和标签错误导向性陈述作为作假行为，但是没有提及毒性检测。

在1911年，美国国会通过了《食品和药品纯度法》Sherley修正案，该修正案让政府承担欺诈行为举证的职责，而不要求检测药物的安全性。随后，1937年发生了磺胺酏剂药物灾难事件，导致107人死亡。为此，美国国会在1938年通过了《联邦食品、药品和化妆品法》，它是美国食品和药品管理局( FDA)现行法规的基础，新法规要求对所有药物在上市前都要进行毒性试验，要求提供实验动物安全性研究结果，以确保安全性，但是，没有提出一个通用的指导原则。为了落实该法规，美国设立了代表联邦政府的食品和药品监管机构，即由美国食品药品监督管理局执行有关食品和药品生产执照的统一管理并稽查生产现场，以确保制剂生产质量符合政府法规。

美国FDA在1949年提出了药物安全性评价的指导意见，同年发表在《食品、药品和化妆品法杂志》( Food， Drug and Cosmetic Law Journal)上。后几经修订，于1959年出版了《评审手册》( The Appraisal Handbook)一书。虽然在形式上没有把它称为指导原则，但是在很长时间里(几年)它都被当作临床前毒性试验的标准。

20世纪30～50年代，大量新药经简单毒性试验就匆匆上市，加上试验技术和试验条件的限制以及药政管理不严、不规范，使得药害事件不断发生，特别是在20世纪60年代，发生了震惊世界的“反应停事件”。该事件使人们认识到药物毒理学研究的重要性，更认识到毒理学研究必须采用新技术和新方法。美国国会通过了Kefauver-Harris法案，为此美国FDA制定了许多新法规，对新药的上市前毒理学研究作出了严格规定，推动了药物毒理学的发展，如要求新药必须进行两种实验动物的致畸试验，其中一种实验动物必须是家兔。

1968年，Goldenthal提出了药物安全性评价所要求的试验基本技术指导原则，1971年并入FDA出版的《FDA药物质量总体介绍》( FDA Introduction to Total Drug Quality)一书中。同时期，美国FDA颁布了Agwawno起草的文件《人用药品安全性评价的生殖毒性研究的指导原则》，提出了致畸试验的具体实验要求:Ⅰ期临床试验如果纳入孕妇，至少需要做一种动物的Ⅰ阶段致畸试验;Ⅲ期临床试验如果纳入孕妇，则要求做Ⅰ阶段和所有Ⅱ阶段致畸试验。

随着国际贸易及国际合作交流的发展，药物临床前安全性评价的毒理学试验规范趋向于统一。人用药品注册技术要求国际协调会议( International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)是由欧盟、日本、美国三方政府的管理部门及制药企业联合会六个单位组成，即由欧盟、欧洲制药工业协会联合会、日本厚生省、日本制药工业协会、美国食品与药品管理局及美国药物研究和生产联合会。世界卫生组织、欧洲自由贸易区和加拿大卫生保健局作为观察员参加会议。国际制药工业协会联合会组织并参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦的国际制药工业协会联合会总部。ICH每两年召开一次国际性大会。

ICH关注新药研制的质量控制、安全性、有效性和信息通讯标准化等方面的专题。经多年的协调统一，三方在许多方面达成共识，并在三方的药品审评中得到应用。目前已有越来越多国家的药品注册管理部门和企业采用了ICH的技术要求，该文件已成为国际统一的药品注册技术要求，我国在修改新药指导原则时也充分研究及参考了ICH的技术要求。

ICH安全性试验的宗旨是协调统一三方现行的指导原则，引用新的合适的试验方法，缩短试验周期，减少实验动物使用量，制订科学的适应性强的试验方法，见表1-2。

急性毒性试验是指动物在24小时内一次或多次给予供试品之后，在一定时间内所产生的毒性反应。传统上，急性毒性试验资料可以同时由两种哺乳动物/应用人临床拟用给药途径及非肠道给药途径进行单一剂量的毒性试验获得，通过剂量递增或短期的剂量范围寻找试验，找出一个最大耐受剂量( maximum tolerance dose，MTD)。ICH M3( R2)提出了替代原则，强调动物死亡不应该作为急性毒性评价的终点，避免在动物上使用不会增加预测临床安全性评价的剂量，减少实验动物的使用数量。

遗传毒性方面，ICH M3( R2)明确说明单剂量给予的Ⅰ期临床试验，需要进行体外基因突变试验;而多剂量给予的Ⅰ期临床试验，除提供体外基因突变试验之外，需要评价体外哺乳动物细胞的染色体损害，并在第二阶段临床试验进行之前，完成并提供标准的一套遗传毒性试验(体内与体外试验)。

重复给药毒性试验是指将供试品重复多次给予动物后，观察剂量与反应的时间关系和出现的毒性变化等。过去美国FDA、欧洲药品管理局( EMA)与日本厚生劳动省对于支持临床试验及药品上市的重复给药的毒性试验的要求不同，ICH M3( R2)则将三方的要求达成了一致。原则上，应用两种哺乳动物(其中一种为非啮齿类)进行的毒性试验的周期相当或超过人临床试验的周期。通常在啮齿类动物进行6个月，在非啮齿类动物进行9个月重复给药的毒性试验，足以支持超过6个月的人临床试验。如果药物具有明显的治疗效应，虽然没有相同实验周期的重复给药的毒性试验资料，临床试验周期有时可超过动物重复给药的毒性试验周期，但是要求具体问题具体分析。

针对纳入男性及不具有生育力的女性(即永久不孕、绝经)进行临床试验的生殖毒性试验要求，ICH M3 ( R1)与ICH M3( R2)给出的建议相同。ICH M3( R2)还提出了绝经的定义，即没有其他医疗介入、连续12个月没有月经。对于拟纳入怀孕女性参与临床试验，该受试物必须进行完整的生殖与发育毒性试验及标准的遗传毒性试验。过去三方对于纳入具有生育能力妇女进入临床试验的生殖毒性试验要求不同，而在ICH M3( R2)进行了协同，第一种建议采取预防措施以减少风险，防止在临床试验期间怀孕;第二种方法是进行生殖毒性试验，描述药物固有的风险。

药物或毒物动力学试验方面，与ICH M3( R1)相比，ICH M3( R2)提出了在进行人类临床试验之前，必须进行动物或人类体外代谢及血浆蛋白结合试验，进行动物重复给药的毒性试验评价( ICH S3)，以及进行药物动力学评价，如吸收、分布、代谢和排泄测定。

当临床试验拟纳入儿童患者时，可以先根据以前成人的安全性资料，应该具体问题具体分析;在进行儿童临床试验前，应该提供相关的动物试验资料;生殖毒性试验可以提供儿童试验群组的年龄和性别直接毒性或发育危险性相关的信息;胚胎发育毒性评价并不是支持男性或青春期前女性临床试验的关键性试验。

一般毒性试验经常使用最大耐受剂量描述临床上潜在的相关影响，但是，并不是每一个试验均需要获得最大耐受剂量;其他类似限制剂量包括达到高暴露倍数(高于临床数倍的剂量)或大的暴露倍数如临床用药量的50倍、暴露饱和剂量或最高给药剂量，这些均可以作为毒理学试验的限制剂量选择，而这些剂量的选择的主要目的是为了避免在动物身上不会增加临床安全性评价数据的剂量而减少实验动物的应用，ICH M3( R2)应用流程图方式说明了毒理学试验高剂量的选择建议。

为了保证人临床试验的安全性，人临床试验的首次给药剂量的估算非常重要，一定要考虑所有的非临床数据，包括药理学剂量-反应关系、药理及毒理学特性、药物动力学等，在最适当动物种属上进行非临床安全性试验，并获得不造成任何不良反应的剂量。

ICH M3( R2)提出了对于某些特殊目的的临床试验应该进行探索性临床试验获得人体生理学、药理学、候选药物特点以及疾病相关的治疗目标等人体数据，如造影或其他诊断目的的给药;此类临床试验在Ⅰ期人体临床试验进行前完成，支持此类型临床试验所需要提供的非临床安全性数据的量及种类根据药物在人体暴露的程度，包括临床最大使用剂量和持续给药时间等情况而异，ICH M3( R2)列举了五种不同探索性临床试验的例子及其所需提供的非临床试验策略。

①支持免疫毒性的非临床试验:根据ICH S8规范的要求，所有应用于人类的新药都应该评价可能的免疫毒性，应用的方法包括标准的毒性试验以及根据审查的证据强度(包括标准毒性试验发现的免疫学指标的改变)而进行的额外免疫毒性试验。如果需要额外的免疫毒性试验，这些试验应该在药物应用于大量患者之前(通常在Ⅲ期临床试验)完成。②支持光安全性试验的非临床试验:潜在光毒性试验评价包括非临床离体和载体试验或临床试验，在应用于大量患者之前完成。③支持评价药物滥用的非临床试验:对于任何适应证的药物，当其活性成分会对中枢系统产生药理学作用时，应该考虑是否进行该药物滥用可能的评价，若活性成分显示有关已知滥用的信息或对中枢神经系统具有新作用机制，建议进一步进行非临床试验以支持大型临床试验(例如Ⅲ期试验)。④支持复方药物的非临床试验要求: ICH M3 ( R2)说明了复方药物包括的范围，并且建议如何依据各单方的药理、毒理、药动学特性、适应证、受试群组、现有的临床资料及临床预期使用期间等信息设计支持该药物上市的非临床重复给药的试验，一般最长给药期间为90天。一般复方制剂的动物试验仅需要在一种动物上进行，除非发现非预期的毒性现象，否则需要进行额外的试验。当个别单方没有进行完整的非临床试验计划，可以以复方进行完整的非临床毒理学试验。ICH M3( R2)对不同临床时期所需非临床试验要求见表1-3。