药物在实验动物产生的效应可以外推到人类，基本的假设是:①实验动物和人在解剖、生理和生物化学、药物代谢和遗传等方面具有许多共同点，药物在动物体内的反应能够很好地预测人体内的反应，人是最敏感的动物物种，多年来一直应用多种动物毒性试验的结果来预测人的毒性。ILSI调查研究了人和动物体内药物毒性的一致性，调查了12家制药企业，研究了150种药物(包括抗癌药物、抗传染性疾病药物、消炎药、治疗神经疾病的药物、治疗心血管疾病和肾病的药物)，鉴别了221人次的药物引起的人的器官毒性(包括皮肤、尿道、胃肠道、血液、肝胆和神经等)和研究应用的动物品种和持续时间，结果发现:在临床试验阶段(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ阶段)发现的对人的毒性中，啮齿类加非啮齿类动物毒性试验对于人全部毒性的预测率为71%，动物毒性试验对人类毒性预测率最高的是血液系统、胃肠道和心血管系统，预测率最低的是皮肤毒性;非啮齿类动物在预测心血管和胃肠道毒性方面优于啮齿类动物;在抗癌药物，应用犬毒性试验模型能够较好地预测胃肠道毒性;动物毒性研究可以较好预测毒性的药物类别是抗癌药物、抗病毒药物和治疗心血管系统的药物;在动物试验发现的人的各种毒性中，有94%首先出现在一个月或更短的毒性试验研究中。②人类和实验动物的生物学过程包括药物的代谢，与体重或体表面积有关，这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。对于动物药物毒理学试验的毒性指标如MTD或NOAEL，通常假设为当剂量用体表面积进行标准化(即mg/m ²)后，可在不同动物种类间进行良好的换算，即各种动物间给药剂量比是1∶1，这一假设的主要依据是Freireich等( 1996)和Schein等( 1970)的工作。对于抗肿瘤药，当剂量被标准化成相同的给药方案并以mg/m ²为单位时，使10%的啮齿类动物死亡的剂量( LD ₁₀)和非啮齿类动物的MTD都与人MTD相关。根据动物体表面积校正系数(即W ^{0. 67})进行剂量标准化时，这类药物的MTD在不同动物间可以转换，根据体表面积进行剂量标准化是一种广泛应用动物剂量估计相应人用剂量的方法。以单位体表面积计算在人类可能产生的毒性作用的剂量和实验动物通常相近似;而以体重计算则人通常比实验动物敏感。因此，可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。一般认为，如果某一个药物对几个物种的实验动物的毒性相同，则人的反应也可能相似。

实验动物必须暴露高剂量，这是发现对人类潜在危害必需和可靠的方法。这是因为与人相比，小动物的基础代谢率高，生命周期短，体内药物代谢快;高剂量设计也可以保证毒理学研究能够描述可能出现的毒性的全貌。但是，过高剂量会导致动物出现与人无关的明显中毒症状和损害作用。在药物毒理学试验中，试验模型所需要的动物数量总是远远少于处于危险中的人群，为了在少量动物得到有统计学意义的可靠结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测到。

药物毒性试验应用成年的健康雄性和雌性动物，该动物具有低的病理学损伤和疾病的发生率，容易适应实验室环境，对试验操作不易产生紧张感，与药物诱导的潜在不良反应相关，包括药物毒性的临床体征、临床病理学和组织病理学。这是药物毒理学试验的基本原则，目的是控制药物以外的可变因素，这样可以更好地了解与药物有关的反应，使试验结果具有代表性和可重复性。将幼年和老年动物、妊娠动物、疾病动物作为特殊情况研究。

①选择相关动物种属:在了解其药物动力学、药效学、免疫学及种属特异性的基础上，尽量选择与人反应一致的动物种属，并且，该种属及其组织细胞能产生该药物的对应受体的表达。而且，受试物能产生药理学及生理学反应，即相关动物种属。可应用免疫化学和功能试验等许多技术确定相关动物种属，有关受体分布的知识有助于更多了解潜在的体内毒性。一般应用哺乳动物细胞系和(或)原代细胞，检测药物对细胞表型和增殖的直接作用，用于预测体内活性的特异性并可定量评价不同动物种属(包括人类)对于生物药物的灵敏度，也可以测定受体数量、受体亲和力和(或)药理学作用，帮助选择相关的动物种属进行体内药理学和毒理学研究。②选择对抗体低反应的实验动物:如果没有相关动物种属，研究拟超过4周时，应该考虑选用已知对受试物抗体产生低反应的实验动物种属，以避免免疫反应干扰试验的观察。③选择对人受体表达的转基因动物:如果没有相关动物种属，当受试物能与人源化受体相互作用并产生药理学和生理学作用时，采用能表达人受体的转基因动物模型。④选择同源蛋白质的相应动物种属:如果没有相关动物种属时，也可以采用同源蛋白质于相应动物种属中进行安全性评价，但是应用同源蛋白质得到的有关资料，应该特别注意生产过程、杂质范围、污染物、药物动力学和确切的药理学机制在同源蛋白质和准备临床应用产品之间可能的差异。⑤选择相应的动物疾病模型:在某些情况下，可以应用动物疾病模型替代正常动物进行毒性试验，但是应该提供模型选择的合理性，动物疾病模型可能有助于确定毒性指标，选择临床适应证，确定合适的制剂及给药途径和治疗方案。⑥谨慎选用啮齿类和非啮齿类动物:如果体外临床前研究不能确定相关动物种属时，可谨慎先用某种啮齿类和非啮齿类动物进行安全性评价。⑦其他:选择相关的体外细胞的检测方法进行安全性评价。

①该动物对表达基因产品的生物学反应应该与预期在人的反应相关;②对感染敏感，对与该病毒载体相关的该野生型病毒所引起感染的病理学结果敏感;③相关动物模型可以包括转基因动物模型或承受一个人组织移植的免疫缺陷动物;在许多情况下，表达的蛋白质与非人类灵长类种属具有交叉反应，因此，猕猴或恒河猴经常是毒理学研究选择的种属;④此外，选择对基因治疗产品具有免疫原性的动物。

①该动物表达希望的表型，即与人有相同靶抗原;②证明在组织交叉反应方面类似于人类;③尽可能完善地评价与表型结合和任何非预期组织交叉反应所致的毒性;④考虑中和抗体的后果。在猴体内抗体中和潜力相当弱，相关动物模型一般为猴。有抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属，未耦联抗体的试验应考虑灵长类进行药代动力学和毒代动力学。当没有合适相关动物模型，又没有携带相关抗原动物，且与人组织交叉反应试验阴性时，则可免报毒性研究资料。

( 1)相关动物模型:免疫功能的种属特异性是疫苗在动物安全性评价的主要障碍，动物模型应该最恰当地模拟人的情况，尽管在发展体内及体外模型方面已做了大量工作，但是，仍不能够模拟人免疫系统的复杂性，文献报道相关动物的选择标准为:①动物在接种免疫疫苗之后，免疫反应的发展类似于人的反应;②对于疫苗诱导的抗体，证明在抗原抗体结合方面与人类似;③该动物种属对该病原微生物或毒素敏感;④加重免疫紊乱;⑤附加考虑:根据疫苗的适应证及靶群体选择动物的年龄及性别，例如，最近新生和老龄啮齿类动物被认为是适合于拟用于新生儿和老年人疫苗评价的模型。

( 2)对动物模型经验的考虑:该动物模型历史对照的数据背景值，如血液学、血清生化学、组织病理学及致畸发生率等。

( 3)考虑该动物模型与临床的一致性。

( 4)在个例评价基础上，要求附加模型，如对一个癌症疫苗含有一个“自身”抗原，在动物中应用一个同源抗原或含有人类抗原基因的转基因小鼠。

WHO《药物临床前安全性评价试验原则》指出“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细、最彻底的研究，但是，在给人应用时，总是不可避免地冒一定风险”。各种研究表明，应用动物试验预测人类毒性反应的能力目前大约为70%，这就是利用动物试验结果向人外推的局限性或不确定性。

将动物试验结果向人外推的局限性，有以下几点:

1.人与实验动物对药物反应的敏感性不同，甚至有质的差别，而且动物不能述说主观感觉的毒性效应如疼痛、腹胀、疲乏、头晕、眼花、耳鸣等，这些效应难于发现，动物试验可以观察到体征( sign)，而没有症状( symptom)。

2.在毒理学试验中，为了寻找靶器官，在相对少量动物上能得到剂量-反应或剂量-效应关系，往往选用较大的染毒剂量，比人实际的用量大很多;药物在高剂量和低剂量毒性反应规律不一定一致，大剂量可能由于超出机体的代谢能力，饱和了受体等，这种情况存在高剂量向低剂量外推的不确定性。

3.毒理学试验所用动物数量有限，对于发生率很低的毒性反应难于发现，存在小数量动物向大量人群外推的不确定性。

4.实验动物均为实验室培育，选用成年健康动物，反应单一，而人群为不同人种、种族，包括年老体弱、患病个体，对药物反应的易感性存在差异。