肺小细胞癌在形态上属于小细胞形恶性肿瘤，需要与多种病变相鉴别，主要包括淋巴组织的浸润，其他类型的非小细胞肺癌，淋巴瘤，其他类型的神经内分泌癌（包括典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌），恶性黑色素瘤、胚胎性横纹肌肉瘤，尤文/原始神经外胚层肿瘤等。这些肿瘤中，有些是原发于肺的肿瘤，有些是转移至肺内的肿瘤，由于其诊断、治疗各异，因此，做好鉴别诊断尤为重要。

肺小细胞癌的鉴别诊断，应结合形态学、免疫组化、临床表现、其他辅助检查等综合考虑。

是否为肺小细胞癌，在形态上，主要看HE染色核的特点（核染色质细，核仁缺乏或不清楚），而核的大小及是否查到神经内分泌分化并不重要。

一些非小细胞肺癌，在形态学区分可能会有困难，固定良好的组织、高质量的HE染色切片是重要的。区分不能只靠单一特征，而应该结合细胞大小、细胞核（包括核浆比例、核染色质、核仁和核型）。相应的细胞学标本可更好地保存肿瘤细胞形态学 ^［25］。

分化差的鳞状细胞癌肿瘤细胞小，核浆比例增大，胞浆较少，难以与肺小细胞癌鉴别。但仍保持非小细胞肺癌的形态特征，核染色质呈粗颗粒状或泡状，有的癌细胞可见明显核仁。与肺小细胞癌的不同点是，癌细胞巢与其周围发育成熟的纤维性间质分界清楚，癌巢中心可见鳞状细胞分化灶，坏死不常见。免疫组化染色及电镜观察有助于把二者区分开来。分化差的鳞状细胞癌神经内分泌标记为阴性，而P63、CK5/6、Sox-2等基因呈阳性 ^［46］。在超微结构上，分化差的鳞状细胞癌细胞内仅见张力微丝，而无神经内分泌颗粒。

分化差的腺癌主要由实性巢构成，但可伴有含黏液的癌细胞，并可见少数或偶见腺泡状结构的癌组织。支气管黏膜有原位癌和乳头状结构的存在是诊断分化差的腺癌的指征，并没有肺小细胞癌成分。免疫组化可用来鉴别两者，分化差的腺癌神经内分泌标记为阴性，而TTF-1、CK7、CK20、Napsin A等基因呈阳性，但肺小细胞癌也TTF-1呈强阳性 ^［47］。

在10%～20%的非小细胞肺癌中，虽然光镜下形态学上不显示神经内分泌分化特征，但经免疫组化及电镜观察证实，部分瘤细胞具有神经内分泌分化特征。这可称为非小细胞肺癌伴神经内分泌分化，不能归入神经内分泌癌。

肺小细胞癌和大细胞神经内分泌癌两者均属高级别神经内分泌癌，在部分病例鉴别困难。大细胞神经内分泌癌的特点是：①癌细胞较大，呈多角形，多大于3个静止期淋巴细胞，核浆比例降低，胞浆呈嗜酸性颗粒状；核多具多形性，染色质细或呈泡状，核仁常见；②癌细胞呈实性巢、小梁状、片块状、栅栏状排列，并显示器官样或菊形团样结构；③癌细胞核分裂象多见，多者超过11个/10HPF；④常伴广泛坏死 ^{［23，48］}。

但Travis等 ^［1］报道说，只有70%的肺小细胞癌和40%的大细胞神经内分泌癌能达到准确一致的诊断。Den Bakker等 ^［25］报道说，两者诊断很难达到一致，kappa值在0.19～0.54之间。因此，不能凭某一点鉴别两者，要结合多种特点综合分析，可通过免疫组化辅助诊断。 ^{［24，49，50］}。

类癌/不典型类癌属低级别神经内分泌癌，缺乏肺小细胞癌核的特点。肿瘤细胞胞质多，核异型性不明显，核分裂少（＜10/10HPF），坏死呈灶状或点状 ^［51］。

典型类癌的诊断并无困难，癌细胞中等大小，大小与形状十分一致，并呈器官样结构为其显著特征。胞核圆形或卵圆形，位于中央，染色质细而分布均匀，核仁不明显，分裂象罕见或无；胞浆量中等，呈透明或微嗜酸细颗粒状。核分裂活性低，每10个高倍视野1～2个。癌细胞通常排列成实性片状；条索、小梁状、带状、栅栏状、亦可见小的腺样或菊形团样结构及真假乳头。这些组织形态常为局灶性，大多数肿瘤具有一种以上的组织形态，常混合存在。间质富于毛细血管，可见明显透明变性，偶见钙化、骨化及淀粉样物质沉着。一般无坏死。

不典型类癌的特征是癌细胞较小，但比肺小细胞癌的细胞稍大，常排列呈巢，或呈条索状、小梁状、具有器官样结构，常见菊形团。有的癌巢周围呈栅栏状，癌巢中央常有灶状坏死，大片坏死不常见。癌细胞核浆比例异常，核具有多形性，形状不规则，梭形细胞较常见。核较深染，核分裂象多见（2～10个/10HPF）。有时可见瘤巨细胞，间质中可有淀粉样物质沉着。

原发于肺内的淋巴瘤相对少见，但有时两者鉴别困难，有时甚至是不可能的，尤其是细胞学或小标本活检时，因肿瘤组织有限，且常伴有挤压等人工假象。形态上，淋巴瘤肿瘤细胞分散，缺乏细胞巢、梭形细胞及核皱细胞。免疫组化检查中，淋巴瘤LCA阳性，上皮性CK阴性可提供帮助。

原发于肺的黑色素瘤罕见，转移至肺的黑色素瘤常见，但有时要绝对证实原发于肺或许是不可能的。

一般来说，手术切除标本与肺小细胞癌不易混淆，但在腔镜下或穿刺活检标本中应注意鉴别。通常黑色素瘤为孤立性病变，含有多少不等的色素。肿瘤细胞形态多形性更明显。免疫组化染色，S-100、HMB45阳性。

转移至肺的肿瘤最常见的来源是乳腺、结肠、胃、胰腺、肾、黑色素瘤、前列腺、肝、甲状腺、肾上腺等，部分病例中，肺是肿瘤播散的唯一部位。结合病史等临床情况，多数病例较易鉴别。

肺转移性肿瘤通常表现为多发、双侧结节，少数情况下为孤立性肿块。一般来说，仅仅依靠形态，是难以区分原发和转移性肿瘤的，但免疫组化可提供部分帮助。例如，约80%左右的肺腺癌、90%左右的肺小细胞癌TTF-1阳性。

需要特别提出的是，原发于食管以及膀胱等部位的肺小细胞癌可以转移至肺，仅从形态及免疫组化方面，与肺原发的肺小细胞癌难以鉴别。