在基因分子水平上，肺小细胞癌存在着特征性3号染色体频繁缺失（p14-p23），90%以上的肺小细胞癌有p53突变，90%以上有Rb的失活，50%～70%有FHIT失活，p16无异常（后者与非小细胞肺癌形成明显对照）。

肺小细胞癌是一种非整倍性的肿瘤，但是DNA流式细胞仪检测常提示为近二倍体的染色体数目。细胞遗传学和CGH研究发现了染色体失衡的特征模式即频繁发生的3p、4q、5q、10q、13q和17p缺失，伴3q、5p、6p、8q、17q、19q和20q获得。几乎在100%的病例中存在染色体3p的缺失，并常与3q等臂染色体形成有关。染色体亚带的扩增特别好发于肿瘤进展期和治疗前的病人。染色体17q24-q25上DNA的获得是发生脑转移的一个潜在标志物 ^［36］。

肺小细胞癌和不典型类癌是经典的神经内分泌肿瘤，它们可表现神经内分泌细胞所有的特征。这两类神经内分泌肿瘤具有一定的共同的分子学异常，但也存在差异。 ^{［37，38］}。肺小细胞癌具有高频率发生的p53突变而类癌以menin基因突变为特征。肺小细胞癌和非小细胞肺癌的遗传学图谱存在着相同与不同之处 ^［39］。大多数存在的差异是相互关联的。这两类肺癌之间存在的绝对差异非常少，包括非小细胞肺癌中的RAS基因突变和COX-2过表达，而MYC扩增和caspase-8甲基化是肺小细胞癌的特征 ^［40-42］。

在大多数肺小细胞癌和鳞状细胞癌中证实存在大的3p等位基因片段丢失，而大部分腺癌和癌前/侵袭前病变存在较小的3p等位基因片段丢失。p53基因突变是人类癌症中得到确认的最常发生的遗传学变异，且在肺小细胞癌中较NSCLC常见 ^［43］。基因失活的最常见机制是发生突变。肺癌中基因突变发生频率、类型和突变形式与吸烟密切相关。G-T置换在吸烟者中（特别是女性）较不吸烟者常见。肺小细胞癌中常发生多种的其他分子学改变，包括前凋亡分子Bcl-2上调、自分泌环活化（bombesin样肽类，c-kit/干细胞因子）、端粒酶上调、laminin5链及基质金属蛋白酶抑制物缺失以及血管生长因子的表达。与TSG失活相比（通常由胚胎期机制特别是甲基化所致），获得的染色体位点上所涉及的基因很少得到确认（除MYC家族外）。肺小细胞癌特异的与癌前病变相关的变异尚未明确。关于肿瘤发生之前的分子学改变了解甚少，但是已经证实在正常的或增生的支气管上皮中存在频发的等位基因缺失。

基因表达分析是能够比较容易确认肺小细胞癌的标志物。考虑到神经内分泌分化的组织学和免疫组化特征，不难发现许多基因表达标志物为神经内分泌基因，包括嗜铬素B、C和L-芳香氨基酸脱羧酶。关于肺小细胞癌的基因表达实验研究包括通过寡核苷酸微阵列进行原发性肿瘤分析、通过cDNA微阵列进行原发性肿瘤分析和通过cDNA微阵列进行细胞系分析 ^{［44，45］}。值得注意的是三种研究所发现的基因有所重叠。这三种研究方法均确认了胰岛素瘤相关基因1（IA-1）和hASH1（human achaetescute homolog 1）作为肺小细胞癌的标志物。其中有两种方法证实了FOXG1B（forkhead box g1b）、lsl1转录因子、thymosinβ及tripartite motif-containing 9。