口腔肿瘤生物学:基础和临床
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第五节 细胞迁移机制的研究方向和展望 Section 5 Future Research of Cell Migration Mechanism

一、细胞迁移机制的研究目的
如何正确预测肿瘤迁移并予以制约是肿瘤疾病的诊断和治疗备受关注的课题。口腔颌面部肿瘤细胞迁移机制复杂,牵涉的相关物质种类繁杂,现在研究目标是:临床上应用基因药物可以检测某些肿瘤转移基因来预测肿瘤的转移,或是通过肿瘤转移抑制基因的扩增、过度表达等达到治疗目的,能特异性地阻断或抑制癌细胞,而对正常细胞不造成损伤。因而,对肿瘤细胞迁移机制的研究将有助于人类对抑制癌症转移的药物开发和应用,为癌症的治疗做出贡献。
二、肿瘤细胞迁移的抑制物
研究某一蛋白质在细胞迁移中所扮演的角色,可以将某蛋白的编码基因进行突变,也可应用RNAi现象,或者加入该蛋白质的阻断剂(inhibitor)来抑制某一个蛋白质的表达,并分析此抑制对于细胞迁移的影响而得知被抑制的蛋白质与细胞迁移的关系。这一细胞迁移研究技术是把细胞迁移抑制物作为抑制肿瘤细胞迁移的重要药物来研究。
由于Rho GTP酶与肿瘤侵袭转移密切相关,Rho GTP酶及其下游靶分子可能成为抑制肿瘤转移的重要靶位。特异性ROCK抑制剂Wf536可在体内抑制小鼠Lewis肺癌转移及肿瘤细胞诱导的新生毛细血管生成,并在体外抑制肿瘤细胞在基质胶上的侵袭和迁移。由于Rho GTP酶翻译后羧基端的修饰对于其正确的膜定位和活化非常重要,因此多种异戊烯基转移酶抑制剂如Zarnestra、Sarasar、L778等,通过阻断Rho GTP酶C端翻译后修饰位点的蛋白质法尼基化(farnesylation),已被证实在肿瘤治疗中有较好疗效,而且针对某一种Rho GTP酶,如RhoA、RhoB、Rac1或Cdc42的特异性异戊烯基转移酶抑制剂将具有更好的临床治疗效果。由于针对Rho GTP酶进行的肿瘤治疗能够减少传统抗癌药物副作用,因此Rho GTP酶已成为肿瘤药物开发的新靶位。
有关于肺癌转移的一项研究发现TIMP3即乙基氨基甲酰膦酰铵(该药品在化工产业中为多用途、高效、低毒,对环境无污染的植物生长调节剂和灌木、杂草防除剂,抑制植物顶部细胞生长与分生及防止枝叶早衰等),无论在体外还是体内实验证明仅有纳摩尔量就可以选择性重组MMP-2,从而抑制MMP-2作用,阻断肿瘤进一步生长、增殖和血管化,降低肿瘤细胞的侵袭性,阻碍肿瘤细胞迁移。
三、细胞迁移机制的研究发展方向
MicroRNAs是一种广泛存在、高度保守的调控基因表达的小分子非编码RNA,它们通过MicroRNAs介导的特异性基因沉默导致靶MicroRNAs降解及抑制蛋白质的合成调控转录后基因表达水平,在细胞生长、发育、代谢等生命过程中扮演重要角色,成为近年来生命科学研究的新领域。目前,人类基因组已经发现400多种MicroRNAs,生物信息学预测人类有1000多种MicroRNAs,它们调节大约30%人类基因的转录。随着越来越多的MicroRNAs不断被发现,研究焦点转移到MicroRNAs功能和MicroRNAs调控机制的研究。近年来研究发现MicroRNAs异常表达与多种人类肿瘤密切相关,在肿瘤发生、发展过程中通过发挥癌基因或抑癌基因样作用,参与肿瘤细胞的分化、增殖和凋亡信号通路的调控。大量证据支持,MicroRNAs是肿瘤发生和生物学行为的总调控者。尽管MicroRNAs在口腔鳞状细胞癌中研究相对滞后,但是近来Tran等和Hebert等分别在包括口腔鳞状细胞癌在内的头颈鳞状细胞癌细胞株中,发现与头颈鳞状细胞癌相关的MicroRNAs异常表达谱以及乏氧对MicroRNAs表达的调控,提示MicroRNAs与口腔鳞状细胞癌的发生、发展密切相关。肿瘤细胞的侵袭、转移是由复杂的网络调控、多基因参与、涉及众多细胞信号转导通路、多步骤的过程。生物信息学方法预测一个MicroRNAs分子可能的靶分子有上百个。更为重要的是,目前的研究结果发现一些MicroRNAs调节信号通路的基本规律:MicroRNAs主要靶向于激活下游通路的信号分子、连接点多的结点蛋白及拥有更多下游组分的信号蛋白;但很少作用于细胞基本通路的共同成分。因此,MicroRNAs可能成为调控肿瘤侵袭和转移的首选分子。2007年9月Ma等在 Nature上发表文章首次证实MicroRNA-10b(miR-10b)与乳腺癌的侵袭与转移相关,在非转移性乳腺癌过度表达MicroRNA-10b可以启动明显侵袭和转移能力。最近,Asangani等和Zhu等分别在结肠癌和乳腺癌细胞研究发现MicroRNA-21通过下调肿瘤抑制基因 PDCD4而促进侵袭和转移;Huang等研究发现miR-373和miR-520c促进人乳腺癌细胞侵袭和转移;而Budhu等鉴定了与肝癌转移相关的20个MicroRNAs。2008年1月,Tavazoie等发现抑制乳腺癌转移的MicroRNAs(miR-335和miR-126)。这些结果提示,MicroRNAs在肿瘤细胞的侵袭和转移复杂调控中发挥着广泛而重要的作用,MicroRNAs将成为肿瘤侵袭和转移机制研究和治疗的新靶点。然而,对MicroRNAs与肿瘤侵袭、转移关系的认识才刚刚起步,与口腔鳞状细胞癌侵袭、转移相关的MicroRNAs尚未见报道。因此,口腔鳞状细胞癌侵袭、转移相关的microRNAs研究是目前口腔鳞状细胞癌侵袭、转移的研究方向。

(首都医科大学口腔医学院 舒萍 祝华珺 鲁大鹏)