急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂或血栓形成等,导致冠状动脉血流受阻并可急剧加重,根据阻塞的部位、程度和持续时间不同,临床上可表现为不稳定型心绞痛、急性心肌梗死或猝死。多数ACS患者在发病早期会出现急性胸前区疼痛,或以胃部不适作为主要临床表现,多数ACS患者有典型的心电图改变,约有1/3的ACS患者无明显胸痛症状,约有40%的患者心电图无明显缺血异常表现,此时实验室检查对于急性冠脉综合征患者的诊断和治疗效果监测有着重要意义。

缺血修饰性白蛋白(ischemia modified albumin, IMA)首次发现于20世纪90年代,缺氧的心脏组织释放缺血性应急物质诱导循环中白蛋白发生变化所致。当IMA异常高表达,且患者伴有心前区不适等症状,可高度提示患者存在心肌缺血,预示ACS的发生。IMA在心脏缺血后6～10分钟出现阳性,直至恢复血供6小时后。IMA可在几小时内( 12～24小时)快速转变为正常白蛋白,或被机体加速清除。IMA的生物变异较大,排除ACS的IMA临界值为85KU/L (Roche Cobas Mira ) ,一般认为IMA>100KU/L提示为ACS高度危险因素。另外,健康者高负荷运动时,由于机体出现需求性缺血,可形成IMA先升高,随后恢复正常的动态变化模式;在PCI (经皮冠脉介入治疗)过程中IMA可进一步反映心肌缺血的范围和时间。

肌红蛋白(myoglobin, Myo)存在于横纹肌(心肌和骨骼肌)中,分子量为17 800,血液中肌红蛋白含量增加提示有横纹肌损伤,大量骨骼肌损伤时在尿液中可检测出肌红蛋白。肌红蛋白属非心肌特异性,但因其分子量小,在心肌损伤早期在外周血中出现(开始升高于1～4小时, 6～12小时达峰值) ,是敏感的心肌损伤早期标志物,其窗口期较短( 1天) ,不能用于心肌损伤的回顾性诊断,但可用于心肌再梗死的诊断。由于肌红蛋白大量存在于骨骼肌中,当挤压综合征,甲状腺功能减退和电解质紊乱等疾病时,横纹肌细胞受损,肌红蛋白释放入血致其浓度升高。肌红蛋白经肾脏代谢清除,在肾衰竭患者也可见Myo升高。

肌酸激酶同工酶质量(CK-MB mass )主要存在于心肌细胞中,骨骼肌细胞中含量低。CK-MB的分子量为86 000,在心肌损伤早期即可出现于血中,于心肌损伤后2～6小时开始升高, 12～24小时达到峰值,窗口期较Myo长,约为3天。CKMB mass测定较CK-MB活性检测具有更高的敏感性和特异性, CK-MB mass优于CK-MB 活性;目前发达国家在急性心肌损伤检测中直接采用CK-MB mass检测。未开展cTnI或cTnT检测时, CK-MB mass测定用于诊断ACS的敏感性和特异性接近肌钙蛋白。

肌钙蛋白主要存在于心肌肌原纤维细胞中,其主要包括三个亚基:心肌钙蛋白I (cardiac troponin I, cTnI) ,心肌钙蛋白T (cardiac troponin T, cTnT)和肌钙蛋白C,是维持心肌纤维收缩与舒张的重要功能蛋白。正常情况下,外周血中几乎没有肌钙蛋白,当心肌细胞因缺氧或其他因素引起细胞破损时而释放入血,肌钙蛋白I和肌钙蛋白T均具有相同的心肌特异性。cTnT和cTnI的分子量分别为37 000和22 500,在心肌损伤3～8小时后其含量均开始升高,达峰时间为12～24小时, cTnT的窗口期( 7～14天) 较cTnI ( 7～10天)长。两者的检测敏感性无差异,由于他们仅受心肌损伤影响,不受肾脏或骨骼肌影响,因此,他们是伴肌病或肾病时诊断心肌坏死的首选标志物。目前认为cTnI和cTnT对急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、围术期心肌损伤等疾病的诊断、病情监测、疗效观察及预后评估都有较高的价值,特别是对微小的、小灶性心肌梗死的诊断具有重要价值。

超敏肌钙蛋白I/超敏肌钙蛋白T (high-sensitivity Troponin I/high-sensitivity Troponin T, hsTnI/hsTnT) ,其实质为肌钙蛋白I或肌钙蛋白T,即检测更低浓度的肌钙蛋白I或肌钙蛋白T。hsTnI或hsTnT可有效检测微小心肌损伤所致的肌钙蛋白的微量改变,不仅可辅助诊断急性冠脉综合征,同时可用于评估患者预后。hsTnI或hsTnT也可见于非ACS患者,如脓毒血症或严重感染、肾衰竭、心肌炎、心律不齐、急性或慢性心衰、肥大型心肌病、冠状动脉血管炎、冠状动脉痉挛、严重低血压或高血压、主动脉瓣疾病、急性或慢性呼吸道疾病、严重肺栓塞、肺动脉高压、心肌挫伤或心脏手术、心肌毒性药物、严重急性神经系统疾病、浸润性疾病等患者或健康者过度运动后均可出现hsTnT增加。

诊断急性冠脉综合征检验项目的理想目标,能对胸痛发生6小时内而又无明显ECG变化的急性心肌损伤进行诊断,能早期判断对AMI患者进行溶栓治疗的再灌注效果,能用心肌标志物尽早判断每一位AMI患者的梗死程度与进展,监测有无再梗阻,能确定不稳定心绞痛患者的高危险性。

有临床数据显示AMI后<60分钟内得到治疗,死亡率为1%; AMI后6小时才得到治疗,死亡率为10%～20%;假定此呈线性关系,以此推论, AMI后得到治疗的时间每延长30分钟,死亡率将增加1%;因此,早期快速诊断是减少死亡率的关键。

临床可使用酶联免疫吸附法(ELISA)或电化学发光法检测。IMA与吸烟、年龄、种族、性别无关,但研究发现,低白蛋白和乳酸酸中毒可影响分析结果。临床疑似心肌缺血的患者,当IMA>85KU/L (ELISA法) ,排除肝硬化、急性感染、肿瘤进展期、脑缺血、终末期肾病和宫内缺血、肺栓塞等疾病,结合患者临床症状可提示患者出现心肌缺血,预示ACS的发生。

IMA在心肌缺血后数分钟内即迅速升高, cTn在心肌坏死后3～4小时释放入血,因此, IMA是心肌缺血发生后到发生细胞坏死之前的一个非常早期的指标。CK-MB、Myo和cTn的检测是回顾性的,即他们异常表达均发生在心肌坏死后。缺血为“一过性”,非实时的ECG检测不能有效发现心肌缺血变化,此时早期的CK-MB、Myo和cTn检测可能并呈现假阴性,因此,为增强ACS早期发现,建议ECG, cTnT和IMA联合检测。研究发现, ECG, cTnT 和IMA联合检测可鉴别95%发展为缺血性心肌病的胸痛患者, ECG和cTn阴性时, IMA的检测可有助于临床医生确定对患者的决策。IMA最大意义在于排除缺血的高阴性预测值;单用IMA指标对急诊患者排除ACS的阴性预测值为91%,而阴性cTnT和正常的ECG结果的联合分析可将ACS的阴性预测值提高到97%。IMA不仅可以用于急性冠状动脉综合征患者的早期诊断,还可用于经皮冠脉介入治疗术后的预后判断。无侧支循环患者的IMA值明显高于有侧支循环者, IMA值升高与病变严重程度相关。

临床通常使用化学发光免疫分析法检测血清或血浆中Myo含量。患者在胸痛2～4小时血清或血浆中Myo升高,提示患者很有可能发生急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)。目前认为在胸痛后2～12小时内检测Myo较CK-MB mass和cTnT均具有较高的阴性预测值(negative predictive value, NPV ) ,即Myo阴性可排除急性心肌梗死。由于Myo的心肌特异性不高,最好联合检测血清或血浆cTnT或cTnI含量评价患者是否发生心肌损伤。用于早期诊断AMI (发病1.5～6小时内) ,胸痛后2小时内连续2次动态检测Myo含量变化≥20ng/ml,可高度提示患者发生急性心肌梗死。胸痛发作6小时内血中Myo水平升高具阳性预报价值。动态检测两次测定值无差异,具有100%阴性预报价值。无ECG改变的肌红蛋白增高提示心肌梗死发生的可能性极大。

临床对血清或血浆cTn的检测常采用化学发光法,临床怀疑急性心肌损伤患者,当cTnI或cTnT: >0.15μg/L (微粒子化学发光法) ,高度提示存在心肌损伤。hsTnT或hsTnI为高敏感性的心肌损伤指标,对微小面积心肌损伤能有效的检测。当hsTnT或hsTnI>14ng/L (电化学发光法) ,预示ACS风险,其测定值越高,预示发生ACS风险越大。

胸痛发生6小时后的患者,直接选用cTnI/cTnT或hsTnI/hsTnT检测。血浆/血清中肌钙蛋白水平升高具有诊断特异性,其含量的增加高度提示急性心肌梗死的发生, hsTnI/hsTnT 较cTnI/cTnT检测敏感性更高,能及时发现微小面积心肌坏死,更及时治疗患者。但肌钙蛋白在胸痛后6小时内评价心肌损伤时,其敏感度较低;胸痛6小时内若hsTnT/hsTnI检测结果为阴性,此时不能排除心肌损伤的发生,需在3小时后再次测定hsTnT/hsTnI,若结果阴性,提示心肌损伤可能性很小,结合患者症状等可进行临床的鉴别诊断。cTn还是诊断不稳定心绞痛,心脏创伤和心外科手术后伴有小面积心肌梗死最可靠的标志物,持续增高表明存在不可逆的心肌坏死。心肌梗死后第3～4天的cTnT测定值可用于辅助估计梗死面积,其水平高低与心肌梗死面积正相关。若患者表现为自身hsTnT/hsTnI基线水平升高,提示患者的心血管致死性和5年后心衰的发生率增加,但并不增加心肌梗死的发生;在非ST段抬高的心肌梗死患者, hsTnT可较传统TnT更敏感的预测患者死亡率;在急性胸痛患者, hsTnI浓度越高提示患者的10年死亡率和心肌梗死发生率越高。

临床通常采用化学发光免疫分析法检测血清或血浆CK-MB mass水平。当患者CK-MB mass含量增加时,由于非心肌特异性,因此需要根据CK-MB mass升高水平结合患者心电图的变化及胸痛病史,或结合血清或血浆cTnI或cTnT检测结果,综合判断患者是否发生心肌损伤。有骨骼肌损伤时CK-MB mass水平升高不能作为判断急性心肌损伤的指标。CK-Mb mas s(蛋白浓度)在胸痛发作早期6～7小时内的诊断敏感性同肌红蛋白。伴有CK-Mb mass水平增加的不稳定心绞痛患者数月后心肌梗死的发生率和死亡率都明显高于CK-Mb mass正常的不稳定心绞痛患者。

炎性反应在动脉粥样硬化过程中具有重要作用,血清炎性标志物水平增高,提示体内粥样硬化病灶的炎性活动增强,炎性标志物在预测心血管疾病的危险性及发生严重心血管事件等具有重要价值。主要的炎性标志物包括高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein)、肿瘤坏死因子a、白介素-10和细胞黏附分子等。

AMI发生时,心肌标志物水平随着时间进程呈现出特有的时相变化,在AMI时的标志物浓度时相变化(见书末彩图6-2) ,而心肌缺血和心肌坏死的标志物时相变化(见书末彩图6-3和彩图6-4)。

总结心肌标志物的特点, IMA是心肌缺血的早期标志物,其表达早于Myo、CK-MB mass 和cTnT或cTnI等急性心肌坏死标志物。在急性冠脉综合征(ACS)的诊断中, IMA的升高提示早期心肌缺血,可预示心肌梗死的发生; Myo是ACS心肌坏死早期诊断指标,但是由于其非心肌特异性,因此胸痛早期的连续监测及监测结果的动态增加对ACS的诊断具有一定价值。由于Myo在胸痛2～12小时内检测具有较高的阴性预测值,因此, Myo阴性可排除ACS。同时, Myo由于其窗口期短,可有效用于判断心肌再梗死的发生。CK-MB mass也用于ACS的晚期诊断,但其心肌特异性低于肌钙蛋白,需要明确患者是否存在骨骼肌损伤,或与肌钙蛋白联合检测提高诊断特异性。cTnT或cTnI具有心肌特异性,是急性心肌损伤中最理想的标志物, cTn测定用于确定临床诊断心肌损伤的准确性和程度,区别同时有骨骼肌和心肌损伤时的心肌损伤程度,由于其窗口期较长,可用于ACS未及时就诊患者后期回顾性诊断。hsTnT或hsTnI的检测可增强对心肌微小损伤的检测出率,同时提高ACS诊断的敏感性。

治疗效果评估中, Myo、CK-MB mass和cTnT或cTnI等均能有效评价溶栓治疗效果,溶栓治疗有效时心肌可出现心肌梗死后的再灌注,再灌注可致血清或血浆中的心肌标志物水平陡然增加。肌钙蛋白也可在一定程度上反映心脏移植后的排斥反应状况,未发生排斥反应的心脏移植患者中,血中cTnI可较cTnT更快地恢复至参考范围(cTnI为2～3周, cTnT为2～3个月)。

ACS发生后,心肌标志物水平变化及临床意义见图6-5。