近20年来，对降低心血管风险、减少心血管事件而言，他汀类药物调脂的核心地位业已明确。然而，心血管剩留风险仍然存在，目前专家们认为，许多患者虽经他汀类药物充分调脂治疗，但LDL-C仍不能达标或其脂代谢状态还存在种种其他异常，这些可能在心血管剩留风险中起着重要作用。随着对脂代谢异常研究的深入以及其他新型调脂药物临床试验结果的揭晓，如何全面优化调脂治疗从而进一步降低心血管剩留风险已成为心血管专家们面临的新挑战。

过去的基础与临床研究已确立了降低心血管事件的调脂治疗大方向，即第一靶目标是LDL-C，而在对此靶标的药物选择上他汀类药物积累了大量的循证医学证数，成为降LDL-C事件的首选。然而，临床实践证明，单用他汀类药物LDL-C达标率并不理想，他汀类药物剂量加倍仅能使LDL-C再降低6%左右，同时随着他汀类药物剂量的增加，不但医疗费用倍增，而且肝毒性、肌毒性的风险显著增加，显然，调脂药物联合应用是LDL-C安全达标的需要和趋势。另一方面，LDL-C并非决定心血管事件的唯一血脂成分，进一步降低心血管事件，仅LDL-C达标是不够的。多项临床试验资料表明，LDL-C同等达标的情况下，进一步优化其他致动脉粥样硬化血脂成分可使心血管事件进一步下降。这些循证医学证数使大家进一步认识到，人体血脂成分和脂代谢过程极其复杂和精细，有些非LDL-C血脂成分对减少心血管事件也起着非常重要的作用，因此，LDL-C是临床获益首要但非唯一的决定因素，长远获益的调脂策略需要合理调整各种与动脉粥样硬化相关的血脂成分。鉴于以上两方面原因，联合应用不同种类的调脂药物非常必要，也是目前调脂治疗的新趋势。

调脂药物联用的目的主要有两方面，其一是提高LDL-C达标率的同时避免因增加单一药物剂量而产生严重不良反应，其二是全面调整和优化各项血脂指标，从而进一步降低心血管事件风险或（和）胰腺炎风险。调脂药物联用的基本原则是在安全、不增加严重不良反应的前提下提高调脂疗效。目前的调脂药物大致分为以下几大类：他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）、胆汁酸螯合剂、贝特类（纤维芳酸类）、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）、CETP抑制剂（如Torcetrapib），以及天然调脂药（红曲、多廿烷醇等）。每一种调脂药对各项血脂指标的影响各不相同，前两类以降低LDL-C为主，后两类以降低TG为主，第五、六为两类新型调脂药，其中前者主要降低LDL-C，后者主要升高HDL-C，最后一类的天然调脂药则同时对LDL-C、HDL-C、TG等各种成分起综合调节作用，临床应用时需针对患者不同的血脂异常情况、不同的心血管危险程度、不同的伴随疾病，在尽可能保证安全性的前提下选择不同的药物和方案。

由于依折麦布具有优良的肝脏及全身安全性，该方案是目前较为公认的安全、有效的联合调脂策略，其联合应用的理论机制是同时干预胆固醇合成的内、外源性途径，因此，该方案主要用于以胆固醇升高为主的血脂异常患者，尤其适用于他汀类药物规范治疗下（剂量+疗程）LDL-C仍不能达标的患者，以及治疗剂量的他汀类药物出现肝功能异常或其他不耐受情况的患者。多项研究表明，联合应用依折麦布降低LDL-C的程度相当于原剂量他汀类药物增量8倍的效果，而不增加不良反应；SEAS研究则证实了对主动脉瓣狭窄患者采用他汀类药物联用依折麦布强化降脂，缺血性心血管事件较安慰剂组降低达20%。目前该联合方案已有复方制剂上市（国外“Vytorin”，依折麦布/辛伐他汀10/40mg；国内“葆治能”，依折麦布/辛伐他汀，10/20mg），其降低心血管事件的有效性及安全性有待IMPROVE-IT研究结果的揭晓。

烟酸可显著升高HDL-C、降TG、降低Lp（a），加之肝毒性小、药物之间相互作用少、安全性很好，与他汀类药物联合应用效应协同而严重不良反应不增加，是较为公认的联合调脂方案，主要用于存在心血管风险的混合型血脂异常患者。

烟酸最常见的不良反应是面部或（和）上身潮红、发热、刺痒等不适，大约出现于服药后1小时左右。目前已上市的烟酸缓释剂型，因其吸收缓慢、平缓达峰，明显降低了这一不良反应的强度和发生率，使采用烟酸缓释剂型联合他汀类药物的方案依从性更好、更为简便，近年来颇受临床认可。临床试验资料表明，采用烟酸缓释剂1～2g/d的患者，因严重皮肤潮红而导致治疗中断者仅4%～11%。在肝毒和肌毒性方面，一项912例患者采用缓释烟酸（最大剂量至2g/d）联合辛伐他汀（20～40mg/d）治疗长达52周的临床研究，未见转氨酶持续升高>3倍正常值上限、肌病、横纹肌溶解或肌酸激酶>10倍正常值上限的报道；另一项1079例采用烟酸缓释片联合洛伐他汀40mg/d治疗长达两年的研究亦未见横纹肌溶解报道，肌病仅有1例，同样表明了该联合调脂方案出色的安全性。然而，即便如此，在联合治疗的初始6～12个月内，必须每6～12周监测转氨酶以及肌酸激酶水平，以后可每6月复查一次；此外，剂量≥1.5g/d者有个别严重肝毒性和爆发性肝衰竭的报道，因此联用缓释烟酸的剂量不建议超过2g/d。烟酸缓释剂联合大剂量他汀类药物的安全性资料目前较少，其安全性尚存争议，临床需慎用并予以密切监测。另外值得注意的是，烟酸会使房颤复发的风险加倍，并对代谢存在某些不良影响，如加重胰岛素抵抗和升高尿酸等，尤其对于空腹血糖受损或糖耐量异常患者。

据项小规模临床试验证实他汀类药物+烟酸的联合方案可明显改善血脂、减缓动脉粥样硬化进程、降低心血管事件，然而，最近公布的大规模临床试验AIM-HIGH研究显示，联用烟酸并未进一步降低心血管事件。另一项更大规模的临床试验HPS-2 THRIVE研究也是探索他汀类药物联用烟酸的心血管获益，其结果将于2013年揭晓，可为该联合方案提供进一步的证数。总之，临床选择该联合方案时需要个体化评估心血管、糖尿病及胰腺炎风险以全面权衡利弊。

贝特类的调脂优势是显著的，它不仅显著降低TG和一定程度升高HDL-C，而且有助于LDL颗粒的良性转变，即从小而密的LDL颗粒为主变成大而轻的LDL颗粒为主，从而降低其致动脉粥样硬化的能力。当患者存在以TG升高为主的混合型血脂异常，同时又属于心血管风险高危的情况时，可考虑他汀类药物+贝特联用方案，以进一步降低血管剩留风险，特别是TG>500mg/dL时一般首选联用贝特而非烟酸。最近公布的ACCORD-lipid研究证实，对于TG水平>200mg/dL伴HDL-C水平<35-40mg/dL的糖尿病患者，在LDL-C达标的基础上联用贝特类可进一步降低心血管病风险达32%；同时安全性据数显示，辛伐他汀+非诺贝特联用组无论是转氨酶、肌酸激酶还是其他不良反应均与单用辛伐他汀组相当，总体耐受性良好，只是联用组的肌酐水平升高多于单药组，且均为轻中度、可逆性升高，多见于本身存在中度肾功能不全的患者，具体机制尚不明确。ACCORD-Lipid研究长达近5年的随访资料较为充分地肯定了该联合方案的安全性，一定程度上消除了对该联合方案的安全性顾虑，尤其是横纹肌溶解风险的过度顾虑。需要强调的是，建议避免选择联用吉非罗齐，因该药可升高几乎所有他汀类药物的血药浓度，而使联用的不良反应明显增加，而非诺贝特则对他汀类药物的血药浓度影响轻微。无论如何，对于他汀类药物+贝特的联用方案，严格掌握应用适应证和密切监测各项安全性指标是非常必要的。

他汀类药物联用CETP抑制剂是近年来正在探索的调脂新方向，旨在探索在LDL-C达标的基础上升高HDL-C是否能进一步降低心血管事件，然而遗憾的是，如前文所述，最近公布的ILLUMINATE、Dal-Outcomes等CETP抑制剂相关研究均未能得到预期结果，甚至心血管事件反而增加。目前，这一联合方案前景如何唯有等待HPS3/ TIMI55-REVEAL研究的结果以最后定论。

对于存在心血管风险的单纯严重高胆固醇血症如家族性高胆固醇血症患者，若充分治疗的他汀类药物+依折麦布仍不能达标或不耐受，则加用胆汁酸螯合剂的三联治疗是目前可供选择的方案，但应关注胃肠道不良反应及其升高TG的可能；他汀类药物或他汀类药物+依折麦布与尚处于临床试验阶段的PCSK9单抗联用将是未来此类患者最具潜力和希望的联合治疗方案。对于需要联合较大剂量他汀类药物治疗的以胆固醇升高为主的混合型血脂异常，他汀类药物+ω-3脂肪酸可能较他汀类药物+贝特/烟酸的安全性更好，也可以采用他汀类药物+依折麦布+烟酸的三联治疗方案以减少他汀类药物的剂量。对于存在胰腺炎高风险的以TG显著升高为主的混合型血脂异常，若同时心血管风险亦属高危，则贝特+小剂量他汀类药物+依折麦布是目前较为适合的联合治疗方案，甚至可考虑加用烟酸的四联方案以避免不良反应、提高耐受性和依从性。此外，他汀类药物联合天然调脂药物也正在临床探索中。

综上所述，随着对各种脂蛋白颗粒、功能研究的深入，专家们越来越认识到，多年来作为核心目标的LDL-C，其LDL的种类及其比例如何将更为关键；同样，HDL的种类及其比例也直接影响到HDL最终真正发挥的净效应。血脂管理的理念已从关注“量”转为关注“质”、从关注“血脂”转为关注“事件”，何为理想的调脂药物、何为合理的联合调脂方案最终取决于心血管事件是否因之而降低。