贝特类药物已应用多年，人们广泛关注其耐受性、安全性、对血脂的疗效以及它们对动脉粥样硬化进展的抑制作用，包括氯苯双酯 、环苯贝特、 苯扎贝特、非诺贝特以及吉非罗齐。应用吉非罗齐作为活性药物的两大临床试验以及应用苯扎贝特作为活性药物的临床试验结果巩固了贝特类药物在心血管疾病控制中的地位。在上述研究中，代谢综合征或2型糖尿病患者应用贝特类药物治疗可以显著降低心血管事件。

贝特类药物在血脂异常的治疗中的地位取决于它们对临床终点是否产生显著的有益影响。这些药物的疗效与纠正血脂谱的异常无关，而与是否可以转化为减少临床事件有关。因此，贝特类药物作为一种调脂药物其重要性如何，取决于它们在干预试验中对终点事件的影响如何。目前已完成了五项应用贝特类药物作为活性药物大规模、前瞻、双盲终点试验。

应用氯苯双酯进行的前瞻性安慰剂对照研究发现，与安慰剂相比，氯苯双酯导致非冠心病性死亡比例略有小幅增加，但与安慰剂组相比该差异具有显著性，因此对是否应该继续应用该类药物存在很多质疑。

应用吉非罗齐进行的随机双盲安慰剂对照研究结果发现，随访5年，吉非罗齐组HDL-C平均升高11%，TC、LDL-C以及TG降幅分别达10%、11%以及35%。5年总心脏事件累积发生率（非致死性心肌梗死、致死性心肌梗死、心脏性猝死以及非目击死亡）吉非罗齐组为27.3‰，安慰剂组为41.4‰，因此吉非罗齐可降低总的冠状动脉事件发生率34%（ P<0.02）。该研究还提示LDL-C浓度对于风险预测能力较差，而HDL-C和TG是强的预测因子。HDL-C<1.08mmol/L（<42mg/dl）时相对危险是HDL-C≥1.08mmol/L（≥42mg/dl）时的1.73倍。TG>2.3mmol/L（>204mg/ dl）时相对危险是TG≤2.3mmol/L（≤204mg/dl）时的1.81倍。而应用吉非罗齐可以完全消除低HDL-C水平以及高TG水平所带来的额外风险。

另一项应用吉非罗齐进行的随机双盲安慰剂对照研究，随访5.1年。随机1年后HDL-C升高6%（ P<0.001），TG降低31%（ P<0.001）。血浆TC轻度下降4%，LDL-C水平无变化。在随访第3年时治疗获益开始明显，吉非罗齐组一级终点（非致死性心梗或CHD性死亡）下降22%（ P=0.006）。安慰剂组全因死亡220例（17.4%），吉非罗齐组为198例（15.7%），两组间差异未达到统计学显著性。安慰剂组51例癌症性死亡，而吉非罗齐组为45例，差异亦无统计学显著性。两组间死因别的死亡率亦无差异。

一项应用苯扎贝特进行的随机双盲安慰剂对照研究平均随访6.2年，结果发现苯扎贝特对非致死性MI或CHD性死亡的联合终点没有显著改善。事后亚组分析显示苯扎贝特在血浆TG>2.25mmol/L（>200mg/dL）的亚组患者中获益明显。该亚组中，安慰剂组事件率19.7%，苯扎贝特组事件率为12.0%，相对危险降低39%（ P=0.02）。

进一步的事后分析显示，在1470例合并代谢综合征（根数ATP-Ⅲ中的定义）的患者中，苯扎贝特可以降低所有MI（危险比0.71， P=0.02）以及非致死性MI（危险比0.67， P=0.009）的风险。而且，在575例具有代谢综合征中的4-5项特征的患者中，苯扎贝特可以降低心脏性死亡的风险达56%（危险比0.44， P=0.005）。

FIELD研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照试验，一级终点是CHD事件（CHD死亡或非致死性MI）；亚组分析的终点是CVD事件的总发生率（CVD死亡、MI、卒中、冠状动脉以及颈动脉再血管化的复合终点）。随访5年。结果发现应用非诺贝特治疗可以降低TG29%，LDLC12%，这些效应在试验期内很明显。非诺贝特在应用4个月时升高HDL-C5%，但安慰剂组升高2%。CHD事件在安慰剂组发生率为5.9%，非诺贝特组为5.2%，相对下降11%（ P=0.16）。非致死性MI显著下降24%（ P=0.010），CHD死亡下降19%（ P=0.22）。总心血管事件下降11%，由13.9%下降至12.5%（ P=0.035）；包括冠脉血运重建下降21%（ P=0.003），卒中减少10%（ P=0.36）。总死亡率安慰剂组6.6%，非诺贝特组7.3%（ P=0.18）。在既往无CVD的患者中，总CVD事件减少19%（ P=0.004），但在既往有CVD病史的患者中，则仅下降2%（ P=0.85）。分配至非诺贝特组的患者蛋白尿进展减少（ P<0.002），视网膜病变激光治疗率降低（5.2% vs3.6%， P<0.001）；非诺贝特对肾脏及视网膜的上述效应的机制尚不清楚。非诺贝特可引起胰腺炎的发生率轻度升高（0.5% vs0.8%），肺栓塞的发生率轻度升高（0.7% vs 1.1%），但没有观察到其他严重不良反应。

在FIELD研究中应用非诺贝特治疗可增加血浆同型半胱氨酸水平达35%，由安慰剂组11.2μmol/L升至治疗组15.1μmol/L。根数流行病学研究结果，同型半胱氨酸上述的增加幅度理论上会导致心血管事件增加10%～20%。值得注意的是非诺贝特引起的HDL-C增加（<2%）以及心血管事件减少（11%）的幅度均低于由其他试验（应用贝特类药物）所得出的预期结果。而其他贝特类药物对同型半胱氨酸的影响较小。近期研究证实同型半胱氨酸可以抑制肝脏ApoA-Ⅰ的合成，这提示FIELD研究中应用非诺贝特治疗所获得的心血管获益幅度降低，可能与其增加血浆同型半胱氨酸浓度，从而抑制ApoA-Ⅰ合成有关，而后者则与HDL-C浓度升高是相反的。

尽管在基线TG水平升高的患者中贝特类药物可以显著降低CHD事件，但是贝特类药物降低TG的幅度并不能预测CHD事件降低的程度。提示血浆TG水平升高是贝特类药物降低CHD风险的标记物，因此TG升高并不是CHD的直接致病因子。

贝特类药物升高HDL-C与CHD事件之间的关系非常复杂。前瞻性研究发现HDL-C每升高1%，CHD风险下降大约1%。在研究对象不是代谢综合征的至少2项干预试验中观察到同样的关系。与之相反，具有代谢综合征特征的研究对象（尤其是超重、高TG血症、低HDL-C）应用贝特类药物降低CHD风险比观察到血脂浓度变化所预测的幅度更大，这提示存在其他机制。有认为（未证实）贝特类药物通过升高HDL-C刺激胆固醇逆转运可以解释上述机制。也有认为（亦未证实）贝特类药物通过抑制炎症来发挥保护作用。在代谢综合征的心血管高危患者，在一定程度上与肝脏或内脏脂肪的炎症有关。贝特类药物可能通过抑制这些部位的炎症来降低代谢综合征患者的心血管风险。

将所有的观察结果综合考虑，很明显，尽管近20年有应用贝特类药物进行的大规模研究，但仍有被忽视的领域。比如，为什么有些贝特类药物可以升高肌酐以及同型半胱氨酸水平，机制不得而知。上述指标水平升高是否具有临床意义也不清楚，如果有临床意义，其机制也不清楚。贝特类药物降低代谢综合征患者的心血管风险的机制也并不清楚。从实际角度出发，对于代谢综合征患者，在他汀类药物的有效治疗基础上应用贝特类药物治疗是否可降低心血管风险，也是不得而知的。

因此，应该应用贝特类药物吗？如果应该用，哪些人群应该接受贝特类药物治疗呢？在选择贝特类药物时应该选择何种呢？

由于已证实他汀类药物可以降低所有入选患者（包括代谢综合征）的心血管风险，很显然，贝特类药物只有对已经接受他汀类药物治疗的患者产生额外获益，才认为发挥治疗作用。由于他汀类药物可降低所有患者的风险，而贝特类药物主要对代谢综合征的人群有益。可能是两者发挥保护作用的机制不同。正因如此，贝特类药物可降低已经接受他汀类药物治疗的糖尿病或代谢综合征患者的残余风险。

基于可获得的证数，选择何种贝特类药物这个问题的答案是“吉非罗齐”。有研究显示吉非罗齐对于代谢综合征患者（如超重、高TG血症、低HDL-C血症）可以显著降低心血管风险。不过，他汀类药物基础上加用吉非罗齐的肌肉毒性问题会限制两者的合用。而非诺贝特和他汀类药物合用时肌肉毒性较小，因此建议与他汀类药物合用的贝特类药物为非诺贝特。然而有证数表明非诺贝特的心脏保护作用却比吉非罗齐小。同时，内科医生也会基于现有证数决定对患者是否进行他汀类药物和贝特类药物合用。选择何种贝特类药物相对更有效和安全，则需要平衡吉非罗齐的肌肉毒性以及非诺贝特升高同型半胱氨酸以及肌酐的不良反应。

理想的制剂是研发一种PPARa拮抗剂，既具有吉非罗齐的心脏保护特性，又具有非诺贝特与他汀类药物合用时的安全性，而且还没有其他不良反应诸如升高同型半胱氨酸以及肌酐。

烟碱酸和烟酰胺（统称为烟酸）是烟酰胺腺嘌呤二核甙酸（NAD+）以及磷酸酰胺腺嘌呤核苷酸磷酸吡啶核苷酸（NADP+）辅酶的前体，是B族维生素复合物中水溶性维生素。烟酸是第一个被证实可有效降低TC和LDL-C水平升高HDL-C水平，用于治疗高脂血症的药物。50年前，显示烟酸可降低正常以及高胆固醇血症人群的血浆胆固醇水平。另外，该药还可以降低TG水平以及lp（a）水平（表2-3-1）。

烟酸是升高HDL-C最有效的调脂药物。结构上，烟酸由吡啶环以及3位置上含一个羧基酸功能基团组成。该酸根对于烟酸的活性特别重要：替代品的总体耐受性差，像烟酰胺在3位置上含有酰胺基团而非羧基酸基团，因而对烟酸受体几乎无活性。烟酸通过抑制肝脏的二酰甘油酰基转移酶2快速抑制脂肪细胞分解，抑制TG合成，减少富含ApoB的脂蛋白；该效应还会导致血浆游离脂肪酸的快速下降。烟酸的抗脂肪分解效应主要通过抑制腺苷酸环化酶活性抑制环腺苷酸（cAMP）在脂肪细胞的聚集而实现的；烟酸还可以通过Gi-偶联受体抑制腺苷酸环化酶活性，降低cAMP水平。有人认为这会导致VLDL在肝脏合成所需的底物减少，随之VLDL产生，减少限制了CETP介导的下列脂质的交换：①胆固醇从HDL转向VLDL；②TG从VLDL转向HDL；③胆固醇在HDL和LDL间的交换。净效应是HDL分解代谢减少以及减少胆固醇酯在LDL颗粒中的积聚。这也提示烟酸直接抑制ApoA1所含HDL 颗粒的摄取和分解代谢，从而升高血浆HDL的水平。

另一个重要的效应与产生烟酰胺以及NAD+有关。NAD+活性在所有活细胞中均相同，高剂量烟酸或烟酰胺可以增加细胞内NAD+总量。尽管认为NAD+总量高低与它对血脂谱的作用无关，但有证数证明增加细胞内NAD+总量可通过多种途径对心血管疾病产生有益作用。如烟酸可以抑制内皮细胞产生活性氧簇，从而下调许多参与动脉粥样硬化发生和进展的细胞因子、黏附分子，如CRP、VCAM-1、单核细胞趋化蛋白-1以及LDL氧化所需的酶等。通过抑制ROS的产生以及LDL氧化，烟酸诱导的NAD+的增加直接干扰动脉粥样硬化的细胞和分子过程。也有证数显示保持高浓度的NAD+可以为心肌梗死缺血/再灌注损伤提供保护作用。

烟酸是第一个在冠心病长期治疗中可以降低总死亡率的药物。于1966-1975年进行的CDP研究是一项大规模安慰剂对照试验，结果发现烟酸联合氯贝酸可以降低非致死性心肌梗死27%，联合终点（包括非致死性心梗和死亡）达15%。在该项研究中，烟酸3克/日单药治疗可以改善心肌梗死的二级预防。CDP延伸研究15年随访，显示烟酸组与安慰剂组相比，总死亡率下降11%。

AFREGS研究是一项随机双盲安慰剂对照研究，旨在评价通过药物性治疗策略升高HDL-C水平后对于冠状动脉以及临床方面的效应。干预方法为给予吉非罗齐、烟酸、考来烯胺以及匹配的安慰剂，同时给予强化饮食和生活方式干预。结果与安慰剂组相比，治疗组TC下降20%，HDL-C升高 36%，LDL-C下降26%，TG下降50%。安慰剂组冠状动脉局限性狭窄增加1.4%，药物组减轻0.8%（差异2.2%，［CI，4.2%～0.1%］）。复合心血管终点事件发生率安慰剂组26%，药物组13%（差异13.7%［CI，0.9%～26.5%］）。该研究认为以升高HDL-C为目的的联合治疗方案可以改善血脂谱，预防冠状动脉粥样硬化进展，对于那些已经规律运动和低脂饮食的患者能进一步预防心血管事件。

ARBITER2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。在他汀类药物治疗基础上每日服用缓释烟酸（ERN，1000mg），结果发现烟酸组依从性大于90%，149例患者（89.2%）完成研究，且HDL-C升高21%（由39mg/dl升至47mg/dl）。12个月后，安慰剂组的平均颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness）显著增加（0.044mm±0.100mm； P<0.001），而烟酸组没有变化（0.014mm±0.104mm； P=0.23）。尽管CIMT进展在两组间的区别没有达到统计学意义（ P=0.08），但烟酸对于没有胰岛素抵抗患者可以显著降低CIMT进展率（ P=0.026）。因此认为对于那些确诊冠心病而且HDL-C水平中等程度降低的患者，在他汀类药物治疗基础上加用ERN可以延缓冠状动脉粥样硬化进展。

ARBITER 3研究的目的是了解ERN对于HDL-C以及CIMT的长期效应。结果发现ERN 组HDL-C由（39.5±6.7）mg/dl 升高至（48.6±13.3）mg/dl（ P<0.001），LDL-C以及TG出现中等程度下降。在125例应用ERN治疗12个月的患者中，CIMT净消退-0.027mm±0.011mm（与安慰剂相比， P<0.001）。57例应用ERN治疗24个月的患者中，CIMT净消退-0.041mm±0.021mm（与安慰剂相比， P=0.001）。调整LDL以及TG的变化后，HDL-C的变化与CIMT的消退呈独立相关（ b=-0.25； P=0.001）。由此认为ERN与他汀类药物联合应用超过24个月时可以显著增加HDL-C水平，并导致以CIMT为代表的动脉粥样硬化的消退。该研究的局限性在于为开放标签设计，而且CIMT与临床终点之间的相关性不佳。

由于烟酸与依折麦布相比在CIMT的变化方面显示出优势，ARBITER 6-HALTS试验提前终止。该研究结果依折麦布与烟酸相比在CIMT平均变化方面显著不同，在平均CIMT（ P=0.016）以及最大CIMT（ P=0.01）的变化方面，烟酸更优。增加累积药物暴露在烟酸组可以导致CIMT降低，而在依折麦布组，CIMT会进展。因此认为对于接受他汀类药物治疗的患者，烟酸可以导致CIMT消退，优于依折麦布。

HATS-1研究旨在了解辛伐他汀-烟酸和抗氧化维生素单独以及联合应用，对于冠心病且血浆HDL-C水平降低的患者其心血管保护作用有无差异。结果发现LDL-C和HDL-C平均水平在抗氧化剂组和安慰剂组无变化；在辛伐他汀-烟酸组变化明显（分别是-42%和+26%）。抗氧化剂会削弱辛伐他汀加烟酸所引起的HDL-C水平保护性增加。安慰剂组狭窄程度平均进展3.9%，抗氧化剂组为1.8%（ P=0.16，与安慰剂组相比），辛伐他汀-烟酸加抗氧化剂组为0.7%（ P<0.001）。临床终点的发生率在安慰剂组为24%，辛伐他汀-烟酸组为3%，抗氧化剂组为21%，在辛伐他汀-烟酸加抗氧化剂组为14%。因此认为辛伐他汀加烟酸的联合治疗对冠心病合并低HDL水平的患者可提供临床以及经造影证实的显著获益，而对这组患者应用抗氧化Vit却受到质疑。HATS-2研究结果认为CHD患者合并低HDL-C水平服用辛伐他汀加烟酸（分别为13mg/d 和2.4g/d）治疗3年，可阻止动脉粥样硬化进展，而且与安慰剂相比可减少主要临床事件达60%。接受辛伐他汀加烟酸与接受安慰剂的患者相比，不良反应发生率相似。辛伐他汀加烟酸的方案对于无论有无糖尿病的患者均安全有效，耐受性好。

SEACOAST I研究的目的是比较分别服用2种剂型的缓释烟酸加辛伐他汀复方制剂（ERN/ S；1000/20mg/d和 2000/20mg/d）以及辛伐他汀单药（20mg/d）24周后的有效性及安全性如何。经辛伐他汀20mg/d导入后，结果ERN/S（1000/20 and 2000/20mg/d）两种剂型均较辛伐他汀20mg/d单药治疗更明显地降低非HDL-C（分别是13.9% 和22.5% 比7.4%， P<0.01）。并观察到HDL-C、TG、ApoB、lp（a）和TC/HDL-C比值均显著改善。高TG患者（TG>200mg/dl）的血脂谱对ERN/S的反应更明显，而HDL-C对NER/S的反应在有无TG升高的患者中均类似。而且应用两种剂型的ERN/S治疗耐受性良好。因此认为ERN/S可提供额外的临床相关获益，而且安全性和耐受性良好。SEACOAST Ⅱ研究的目的为了确定在已经接受辛伐他汀40mg/d治疗的患者中，两种剂型的ERN/S，与辛伐他汀单药80mg/d相比而言其有效性、安全性以及耐受性如何。结果自基线至24周时在ERN/S两种剂型的每组中非HDL-C的平均变化率不劣于S80组（分别是-11.3%，-17.1%，以及-10.1%）。LDL-C的变化也有差异（分别是-8.6%，-11.6%，以及-12.7%）。ERN/S两种剂型均显著改善上述三种成分（其中ERN/S 2000/40mg/d组，分别是+21.9%，-31.8%，以及-21.0%）。ERN/S的安全性与每一单独成分的安全性一致。两种剂型的ERN/S治疗耐受性良好。ERN/S与辛伐他汀加倍剂量至80mg时对非HDL-C和LDL-C的降低作用相类似，不过仅ERN/S可以改善HDL-C、TG以及lp（a）。

AIM-HIGH旨在了解通过辛伐他汀联合缓释烟酸来升高HDL-C水平，在降低残余风险方面是否优于单用辛伐他汀。结果3414例患者随机分配接受烟酸（1718例）或安慰剂（1696例）。试验在平均随访3年时由于无效而提前终止。2年时，烟酸治疗可显著增加HDL-C的中位水平，由0.9mmol/L升至1.85mmol/L，TG水平由1.85mmol/L降至1.38mmol/L，LDL-C水平由1.91mmol/ L降至1.60mmol/L。烟酸组282例患者发生一级终点事件（16.4%），安慰剂组274例患者发生（16.2%）（风险比1.02；95%CI 0.87～1.21； P=0.79）。该研究认为在患有动脉粥样硬化性心血管疾病且LDL-C水平低于1.81mmol/L的患者中，在他汀类药物治疗基础上额外加用烟酸，随访36个月尽管显著改善HDL-C以及TG的水平，但没有明显临床获益。

应用烟酸的主要问题是其不良反应。处方药理剂量的烟酸即会出现不良反应，主要是面部潮红，发生率超过90%。这些不良反应以及他汀类药物的问世导致人们对烟酸的治疗作用逐渐失去兴趣。烟酸引起的面部潮红主要由于皮肤和表皮细胞产生前列腺素D2和E2，导致血管扩张，引起红、热、刺痛以及瘙痒。这也证实了先前的认识认为烟酸引起的潮红可以通过联合应用环氧化酶抑制剂如阿司匹林来减轻，不过，近期有些学者认为血小板释放的5-羟色胺也是导致面部潮红的原因，阻断上述两个通路方可改善症状。

由于烟酸作用时间短，需要多次给药。另外，该药通常在1～2小时内完全吸收。这种快速释放的优点是对于脂质代谢的作用强，而且可以减轻肝毒性；缺点是增加潮红发生率。因此研究不同剂型来克服这种效应。缓释剂型12小时吸收，可以减少潮红发生率但对于脂质代谢的作用也减弱。

ERN服用后8～12小时吸收。ERN 10年前上市，代谢方面更平衡，因此与其他剂型相比，潮红不良反应少，肝毒性小。近期，新型ERN1000mg上市。Cefali等研究发现，潮红减少9%，潮红强度降低42%，潮红持续时间减少43%。另外，该作者还证实服用该复方制剂的患者在服药前应用阿司匹林（650mg）可以额外减少31%的潮红发生率。服用阿司匹林与未服用者相比也可以显著降低潮红的强度以及持续时间（43%～45%）。然而，要想起到治疗效果，该药的剂量需达2000mg。因此，为了减少潮红的发生，作者建议3个月内逐渐滴定剂量以达到目标剂量。

尽管临床试验结果令人鼓舞，但基于试验研究结果来处方全量烟酸仍存在问题。

由于烟酸起到治疗效果的最小剂量为1g/d，最佳治疗剂量是两次以上。然而，服用该药经常出现的潮红现象限制了患者的依从性甚至经常停药。有项研究显示ERN应用的一年之后仅14.6%仍在接受该药治疗。而且仅5.8%接受1000mg/d的剂量，仅2.2%接受超过1500mg/ d的剂量。另两项研究亦证实潮红仍是停药的主要原因。其中一项研究中，54%患者出现严重或极端严重的潮红。另一项研究随访6个月，53%患者仍接受500mg ERN，37%服用1g，仅2%服用2g。临床试验得出的结论是如果临床实践中考虑应用烟酸，那么还需考虑如何减少其不良反应。如前所述，烟酸导致的潮红是通过激活皮肤动脉平滑肌细胞前列腺素-2亚型受体-1（DP1受体），结果导致扩张，增加血流，随之潮红。烟酸通过刺激朗罕细胞释放PGD2从而激活一系列级联反应。

因此，诞生了一种新的化合物即拉罗皮兰（LRPT），是一种高选择性DP1受体拮抗剂，最初作为一种抗过敏药物，吸收和清除均较快。早期试验中，该药可减少烟酸导致的潮红，而没有减弱烟酸的治疗作用，提示其降脂疗效与潮红不良反应是通过两个独立通路。将LRPT和ERN联合应用在早期试验中可以显著减少潮红。随之研发出一种LRPT和ERN的复方制剂（Tredaptive），目的在于保证与ERN的疗效一样而应用LRPT减少ERN的不良反应。正如早期短期研究所示，LRPT没有影响烟酸的调脂疗效，而且自身的不良反应小。在Ⅱ期临床研究中，联合应用LRPT和ERN可以显著减少烟酸导致的潮红，而没有影响烟酸对血脂谱的作用。20～40mg LRPT分别与1000～2000mg烟酸联合时减少潮红的作用最强。目前1000mg烟酸和20mg LRPT的复方制剂已上市（Tredaptive）。

几项Ⅲ期试验显示ERN/LRPT（40mg LRPT/2000mg烟酸），与安慰剂相比，无论联合他汀类药物还是单药治疗均可以显著改善血脂谱。即显著降低LDL-C和TG以及非HDL-C，显著升高HDL-C。近期研究中，对于原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常者，与将他汀类药物剂量加倍相比，在他汀类药物治疗基础上加用ERN/LRPT可以更显著改善调脂效果。将ERN/ LRPT和ERN与安慰剂进行比较。LRPT不会干扰ERN的调脂疗效，在ERN/LRPT和单纯ERN两组中血脂谱的改善程度相似。而且，接受ERN/LRPT第一周时与单独ERN组相比，中重度潮红发生率下降：中度潮红发生率31%vs56%，重度潮红发生率为14%vs33%。6周时，ERN/LRPT组与安慰剂组的症状发生情况相似，但ERN组患者仍有症状。直至试验结束（24周）时仍是上述结果。另一项Ⅲ期试验中，服用烟酸患者可以服用阿司匹林或非甾体类抗炎药物，再两步递增剂量ERN/LRPT。LRPT组5周后症状减轻，而ERN组则持续存在。ERN组更多患者需要服用阿司匹林或NSAIDs提示LRPT可以明显预防潮红。

这些发现提示ERN/LRPT的优越性，但没有反映真实世界的情况。临床试验中的患者接受更密切的随访以及更多监督、准备和教育通过入选程序，以及知情同意环节。另外，患者一旦出现潮红，通常被排除在外，而且试验的疗程通常比真实世界短。关于安全性，烟酸中加入LRPT没有增加不良反应。几项比较ERN和ERN/LRPT的研究分析显示肝酶轻度升高，严重肝毒性罕见。两种剂型均会升高血糖4mg/dl，但与新发糖尿病无关。其他不良反应包括轻度升高尿酸，低血压，以及对于应用血管扩张剂的患者加重心绞痛。

对于高脂血症的治疗，烟酸合用LRPT是一项重要的辅助治疗措施。另一项刚刚结束的有关缓释烟酸的研究HPS2-THRIVE，该研究纳入25 000例患者，随机接受LRPT40mg和ERN 2000mg与辛伐他汀40mg 和依折麦布10mg的联合方案或者安慰剂与辛伐他汀40mg 和依折麦布10mg的联合方案。随访4年，观察一级终点评价主要心血管事件发生情况，研究结果在揭晓和评价中。

ω-3脂肪酸（也称为LC n-3 PUFA）是鱼油的成分，可以用于降低TG。ω-3脂肪酸在药理剂量（>2g/d）可以影响血脂以及脂蛋白水平，尤其是VLDL的水平。主要机制尚不清楚，可能机制为ω-3脂肪酸与PPARs之间产生相互作用以及减少ApoB的分泌。

鱼油可降低TG达30%，但对于其他脂蛋白的影响很弱。需要有关临床终点的据数评价ω-3脂肪酸的作用。EPA和DHA的推荐剂量为2～4g/d，用于降低TG。

早在20世纪70年代，Bang 和Dyerberg注意到格陵兰岛的爱斯基摩人冠心病发病率很低。由于从海洋动物摄取LC n-3 PUFA 水平很高，所以认为LC n-3 PUFA摄取量高与冠心病的低流行之间存在相关性。之后许多研究均观察到该相关性。Zutphen研究是第一项前瞻性队列研究，显示鱼类高摄取量与致死性冠心病低发病率相关。随后的许多观察性研究亦得出相同结论。但其他研究报道却认为对于鱼类食用量大的人群CHD发病率没有降低甚至轻度升高。对13个回顾性观察性研究进行荟萃分析发现每周至少食用一次鱼类的人群与每个月食用鱼类少于一次的人群相比，致死性CHD发病风险降低大约15%。每天多食用20g鱼类可降低致死性CHD风险达7%。血液中的LC n-3 PUFA对致死性心脏病可能起到保护作用。三项研究中，血液中的鱼类脂肪酸比例越高，致死性心脏病的发病风险越低。心血管健康研究发现血浆磷脂的LC n-3 PUFA的水平越高，致死性CHD的风险越低，但非致死性心肌梗死的发生风险却未降低。在内科医生健康研究中也没有观察到食用鱼类与非致死性CHD的发病风险之间存在相关性。因此，观察性研究提示适量的食用鱼类可降低致死性CHD的发生风险，但不能降低非致死性心脏病的发生风险。不过，所有观察性研究均提示其他生活方式改善可能对上述关联产生混杂影响。

食用鱼类对于心脏病的有益影响还取决于鱼的种类。每周食用两次（及以上）金枪鱼或煮沸、烘焙的鱼类与每月食用少于一次者相比，可降低致死性缺血性心脏病的发生风险。不过，食用油炸或鱼类三明治则不能降低致死性缺血性心脏病的发生风险，甚至有升高趋势。2008年发表了5项有关ω-3脂肪酸与致死性CHD直接关系的随机临床干预试验。第一项GISSIPrevenzione试验是一项随机开放标签研究，纳入11 324例近期发生心肌梗死的印第安患者，研究证实补充LC n-3 PUFA850mg/d共3.5年，可以使总死亡率、非致死性心肌梗死和卒中下降15%，心血管死亡的相对风险也下降达30%，猝死相对风险下降45%。上述效应在随机后的据月即显现。另外，在已经进行二级预防包括抗血小板治疗（应用乙烯水杨酸如阿司匹林）以及采用“地中海饮食”的人群中也观察到上述有益效应。GISSI-Prevenzione试验证实LC n-3 PUFA的应用较先前报道剂量低很多的剂量也能产生明显的保护效应。第二项GISSI-HF研究，是一项随机双盲安慰剂对照研究，纳入6975例慢性心衰患者，研究证实补充LC n-3 PUFA 1g/ d，平均应用3.9年后全因死亡率和因心血管疾病入院率出现中等程度降低。同样，该有益效应在那些已经经过二级预防治疗的患者中也观察到。饮食和再梗死试验1（DART）纳入2033例近期患有心肌梗死的英格兰男性患者。患者采纳每周增加至少两顿鱼类摄入的饮食建议，与没有任何饮食建议者相比，2年随访期间死亡率下降29%。在第二项DART研究中，3114例威尔士患者稳定心绞痛但无心肌梗死者，随访9年观察到摄入n-3 PUFA没有任何有益效应。该研究中，建议食用多脂鱼没有降低死亡率，补充鱼油摄入增加心脏性死亡和猝死的发生风险。不过，方法学问题会影响结果，仅在一个亚组中说明了患者对建议的依从情况。而且，参加者和研究者均不是“盲法”，双方都清楚鱼油的摄入会改变他们的行为包括服药或饮食以及生活方式调整方面。另外，DART2由于资金问题在1年后招募中断。JELIS试验纳入18 645例应用他汀类药物治疗的日本高脂血症患者。补充1.8g/d 的EPA4.6年后可降低主要冠状动脉事件达19%，降低非致死性冠状动脉事件，而不能降低CHD性死亡的发生。与日本人海产品食用率高而CHD性死亡的发生率低一致。总之，适量摄入LC n-3 PUFA显著降低致死性CHD的发生率。不过，如JELIS研究所报道，高剂量和长时间干预可能对于非致死性CHD事件也可能发挥保护作用。

2006年发表了两项系统性评价，评价所有有关鱼油干预研究的证数。Hooper基于48项随机临床试验和41项队列研究荟萃分析，认为长链和短链ω-3脂肪酸不能明确影响总死亡率、心血管联合终点事件或肿瘤。但是，有关LC n-3 PUFA的总体结论受DART-2研究结果的影响显著，而DART-2研究存在方法学问题。把DART-2研究排除之后，荟萃分析则可以得出LC n-3 PUFA具有保护效应的结论。事实上，早年的一些荟萃分析已经发现食用鱼类对卒中和致死性CHD具有保护作用。Wang等进行的另一项系统评价纳入14项随机临床试验、25项前瞻性队列研究和7项病例对照研究，结果发现通过补充鱼类或鱼油增加LC n-3 PUFA的摄入（而非α-亚麻酸），可以降低全因死亡、心脏性死亡、猝死以及卒中的发生率。另外，鱼油在二级预防方面较一级预防获益更大，不良反应小。