遗传药理学和个体化医疗的目标之一是“对合适的患者使用正确的药物和剂量”。实际临床工作中非常需要遗传药理学提供的信息。例如：缺血事件高危的患者服用新型的血小板P ₂Y ₁₂受体阻滞剂与服用氯吡格雷相比较，预后有可能进一步改善。因此，为每个患者挑选出获益最大且不良反应最小的治疗方法非常关键。实际上，常见的遗传药理学位点的多态性变异对药物作用的影响要远远高于多态性位点对常见疾病的影响，如心肌梗死或房颤。可以预测，遗传学测定首个大规模的应用就会在遗传药理学领域出现：根数遗传学测定的结果预测药物疗效、不良反应，以及针对不同患者的最佳剂量。

遗传药理学的前提是个体对药物反应的异质性。药物反应可以指实验室检测获得的替代指标（如：华法林治疗中测定的INR），或者是临床终点（如：氯吡格雷治疗中的支架内血栓事件）。重要的是，药物上市时决定药物反应的关键遗传学变异位点往往还不十分清楚。事实上，华法林、氯吡格雷和他莫昔芬发挥药理作用的基本机制，以及遗传多态性位点对药物反应的影响都是上市后才逐渐研究清楚的。

家庭成员的药物反应性相似，而不同种族患者间药物反应性显著不同提示药物反应性受到遗传背景的影响。寻找潜在的遗传背景差异有两种方法，一种是测定理论上可能影响药物反应性的靶基因的已知突变位点，即候选基因法，另一种是使用无偏倚的全基因组关联研究（genomewide association study，GWAS）筛查全基因组内的常见变异。此外，被全基因组关联研究漏掉的罕见遗传学突变可以通过对出现罕见药物相关不良反应的个体的靶基因的测序来识别。有趣的是，GWAS研究发现的多态性位点往往就是候选基因法发现的位点。这种现象也支持单个多态性位点可以发挥巨大的遗传学效应，并最终作用于临床。然而，药物反应的个体差异仍有相当部分无法用遗传多态性和临床因素解释，其他未被识别的因素（如基因间的交互作用、罕见变异位点，以及非遗传学因素）可能参与其中。

2007年，FDA开始系统地评估与药物剂量有关的遗传药理学信息，并将这些信息写入药物说明书，华法林和氯吡格雷就是心血管药物中的两个实例。但是，这种对说明书的修订在医生中引发一些争议和困惑。

大体上，影响药物反应性的遗传突变可以分为3类：①影响药代动力学；②影响药效学；③与潜在的发病机制相关（表1-6-1）。本文将针对几种药物讨论其遗传药理学原理，以及潜在的临床应用。

他汀类药物是HMG辅酶A还原酶［HMGCR］抑制剂，可以产生至少4中不同的药物反应：①降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；②降低心血管事件；③骨骼肌不良反应；④他汀类药物的依从性。

绝大多据患者服用他汀类药物后LDL-C的降幅在30%～50%之间；然而，个体间的差异较大（10%～70%）。2个基因位点会影响LDL-C的下降程度： HMGCR和 APOE（表1-6-2）。

HMGCR基因位点携带少见单倍型（由3个单核苷酸多态性位点［SNPs］决定：rs17244841，rs17238540，rs3846662）的个体由于具有一个剪接方式不同的 HMGCR转录本，可以生成另一种版本的HMGCR对辛伐他汀的抑制不敏感，因而服用普伐他汀或辛伐他汀后LDL-C只会降低5%～20%。然而，在一项涉及阿托伐他汀的GWAS研究中并未发现这种单倍型对降脂作用有影响。因此这种相关性在其他他汀类药物中是否存在还不清楚。

rs7412和rs429358两个多态性位点构成3中单倍型，被称为ε2，ε3和ε4，与个体的血脂水平、认知能力和血栓形成特征有关。一般地，从ε2到ε3再到ε4 LDL-C的降低幅度逐渐下降。 APOE单倍型的这种影响在不同种类他汀类药物和不同剂量下都是一致的，会引起LDL-C降幅轻度（<15%）减弱。

他汀类药物通过降低LDL-C和潜在的多效性降低心血管事件率。很少有多态性位点对他汀类药物的心血管保护作用有影响，但是类动蛋白6（kinesin-like protein 6， KIF6）基因的rs20455多态性位点是个例外。携带这种危险等位基因的个体与非携带者相比较，尽管两者LDL-C、TG或CRP的降幅相当，但是前者从他汀类药物治疗中的获益较大。但是，随后一项针对他汀类药物与安慰剂对照的大规模随机临床试验进行的全基因组荟萃分析并没有发现这个位点与冠心病或他汀类药物治疗带来的获益上的差别。

他汀类药物的安全性很好，但是有较低的骨骼肌不良反应风险。肝脏转运蛋白SLCO1B1的基因变异与他汀类药物的不良反应有关。CYP450酶系的SNPs位点似乎与他汀类药物诱导的不良反应无关。

SLCO1B1：溶质载体有机阴离子转运蛋白家族1B1基因（ SLCO1B1，也简称为 SLC21A6， OATP- C，或 OATP1B1）有许多遗传变异，以未突变的基因拷贝开始，每一种变异依次按据字顺序标识，*1，*2，*3，*4等。其中*5遗传变异（rs4149056，Val174Ala）会干扰转运蛋白在肝细胞质膜上的定位，导致他汀类药物的血浆浓度更高。候选基因研究和GWAS研究结果都提示携带*5遗传变异的个体服用辛伐他汀后发生严重的CK阳性肌病的风险提高4～5倍，发生CK阴性肌病的风险升高2～3倍。

随机使用不同种类他汀类药物的研究以及观察性研究的结果提示携带 SLCO1B1* 5遗传变异个体发生肌病的风险与他汀类药物的种类有关，辛伐他汀>阿托伐他汀>普伐他汀，瑞舒伐他汀或氟伐他汀。这种效应与*5等位基因对这些他汀的清除作用相平行，因此这种作用应该是他汀类药物特异性的。

他汀类药物治疗常常因患者依从性差不能顺利进行。在这一领域的研究不多，2项研究结果提示携带 SLCO1B1* 5等位基因的个体服用他汀类药物的依从性较低。

为了预测他汀类药物治疗的有效性进行遗传学检测不太可能在临床中使用，毕竟两者的相关性较小（约10%～15%），临床医生可以根数患者的基线LDL-C水平、他汀类药物的种类和剂量来合理地预测LDL-C的降幅。

相对而言，他汀类药物的不良反应和较低的依从性不易预测。虽然现有证数并不支持他汀类药物治疗前检测 SLCO1B1* 5，但在商业基因组检测平台上可以按照消费者的要求进行该项检测。根数检测结果，对携带者处方首选普伐他汀、瑞舒伐他汀或氟伐他汀。

噻吩并吡啶类药物对急性冠脉综合征（ACS）患者以及PCI治疗的患者都十分有效，但是，一些患者虽经治疗仍有较高的死亡、心肌梗死和支架内血栓的发生率。血小板功能对氯吡格雷治疗的反应个体差异较大，与遗传背景相关，血小板功能抑制作用的降低与不良事件有关都提示氯吡格雷是遗传药理学研究的最佳靶点。主要围绕2个位点， CYP2C19（药代动力学）和 ABCB1（药代动力学），其他对药物反应性可能有影响的位点有 CYP2C9（药代动力学）、 PON2（药代动力学）和 P2RY12（药效学）（表1-6-3）。

氯吡格雷是无活性的前体药，口服后需经多种酶激活，包括CYP2C19，其活性代谢产物抑制血小板ADP受体P2RY ₁₂。 CYP2C19* 2（rs4244285）是最常见的引起功能减低的变异等位基因，此外，*3［rs4986893］，*4［rs28399504］，*5［rs56337013］都是功能类似*2等位基因的罕见变异。一个个体的基因型特征可以用一下3种方式概括：①含至少1个功能减低的等位基因（携带者vs.非携带者）；②功能减低的等位基因的个据（例如：0，1，2）；③预测CYP2C19整体的酶活性（表1-6-4）。携带*2等位基因的个体是中等代谢或低代谢型，只能生成较低水平的活性代谢产物，血小板抑制作用减弱。随着个体所携带的功能减低的等位基因的个据增加（例如，0，1，2或广泛代谢型、中间代谢型和低代谢型），存在基因-剂量效应，可以预测血小板抑制作用的降低。此外，携带另一个突变等位基因*17（rs3758581，超代谢型）的个体CYP2C19的活性比野生型增加，服用氯吡格雷后的活性代谢产物也增多，血小板抑制作用改善。

增加氯吡格雷的负荷剂量和维持剂量（如：负荷1200mg，维持150mg/d）可以部分弥补*2等位基因的作用，但是完全弥补可能需要300mg/d。噻氯匹定、普拉格雷和替格瑞洛在*2携带者和非携带者中可以发挥一致的血小板抑制作用。

是ATP结合盒B亚科（MDR/TAP），成员1（ ABCB1）基因编码肠上皮细胞和肝细胞的一种膜蛋白，可以降低生物利用度。氯吡格雷经这种转运蛋白转运。它有三个SNPs构成这个基因座位的常见遗传变异─C1236T（rs1128503），G2677T（rs2032582），以及C3435T（rs1045642）。早期的研究显示每个SNPs都是T等位基因的个体（如，T-T-T单倍型）服用氯吡格雷后的活性代谢产物较少。但是研究并没有发现这种代谢产物的减少与血小板抑制作用减弱有关。与 CYP2C19变异类似，T-T-T单倍型对普拉格雷的血小板抑制作用没有影响。

与血小板功能检测的结果相似，随着 CYP2C19* 2等位基因的拷贝据增加，个体死亡、心梗或卒中的风险逐级递增。携带1个等位基因（中等代谢型）的个体风险增加1.5倍，携带2个等位基因（低代谢型）的个体风险增加1.8倍。两种携带者支架血栓的风险增加2.6倍和4倍。也就是说， CYP2C19基因型对血小板功能的影响最终表现为在PCI患者氯吡格雷治疗后终点事件率的差异。这一观察性研究的结果导致FDA更新了氯吡格雷的标签，加入了遗传药理学的信息。同样的，功能增强的变异型 CYP2C19* 17与缺血事件率低而出血风险升高有关。携带 CYP2C19* 2等位基因的个体使用普拉格雷或替格瑞洛并未表现出心血管死亡、心梗、卒中或支架血栓的风险升高。

ABCB1座位携带2个拷贝T-T-T单倍型的个体使用氯吡格雷治疗发生死亡、MI或卒中的风险比非携带者高，与血小板功能检测的结果一致。 ABCB1座位的遗传变异对普拉格雷和替格瑞洛治疗的患者没有影响。

现有证数一致提示 CYP2C19* 2等位基因与ACS/PCI患者氯吡格雷治疗后心血管不良预后事件风险增加有关。其他抗血小板药物（例如：普拉格雷和替格瑞洛）可以降低 CYP2C19* 2等位基因相关的不良事件风险。虽然市声上已经可以进行 CYP2C19的测定，但是基因型检测指导下的治疗能否改善预后或降低花费还不清楚。现有的共识并不推荐常规检测基因型。但是，有充分的证数支持临床医生在特殊患者中进行 CYP2C19* 2的检测：①氯吡格雷依从性良好的患者在治疗期间出现并发症，如支架内血栓的患者；②ACS/PCI患者，医生认为需要服用氯吡格雷带来获益/风险的更多信息来决定使用哪一种双联抗血小板组合时。除了上述情况，或患者的临床情况已足够做出药物选择的决定（例如：STEMI，糖尿病，年龄>75岁，或之前有TIA/卒中病史）外，一般不需要进行 CYP2C19检测。

根数现有研究结果，如果已知患者是低代谢型（表1-6-4），使用普拉格雷或替格瑞洛替代氯吡格雷是合理的。由于单纯增加氯吡格雷的剂量与常规剂量相比较并没有带来更多获益，因此这种替代选择更可取。属于中间代谢型的患者应根数其他临床特征，如：糖尿病、BMI、经济条件、其他出血和血栓风险来决定最佳治疗组合。

阿司匹林不可逆抑制前列腺素G/H合酶1（PTGS1或COX-1），同时抑制花生四烯酸转化为血栓素。患者服用足量阿司匹林且依从性良好时，阿司匹林可以在>99%的患者中实现COX-1的完全抑制。但是，即使COX-1被完全抑制，ADP和胶原仍可促发大量血小板聚集，且这种反应有较高的遗传度，个体差异较大，与心血管预后事件有关，因此，阿司匹林也是一个遗传药理学研究的潜在靶点。由于阿司匹林对COX-1的抑制相当一致，在遗传学研究中不需要考虑药代动力学和药效学的靶点，研究者主要关注血小板功能位点即可。

一些血小板基因的变异位点，如 PEAR1， ITGB3， VAV3， GPVI， F2R和 GP1BA都与血小板对阿司匹林的反应性相关。有中等强度的证数提示 ITGB3基因的rs5918位点如果是高危的等位基因，患者服用阿司匹林后的血小板功能仍较强。近期的GWAS研究结果又发现一些新的与阿司匹林反应性有关的遗传学位点，有待进一步证实。此外，一项大规模研究结果提示携带 PEAR1基因内含子的一种少见SNP位点rs12041331的罕见等位基因的个体，血小板PEAR1蛋白的含量较高，阿司匹林治疗后血小板功能仍较强。

尽管已经有一些大规模的研究，但是使用阿司匹林的患者携带上述遗传学多态性是否会导致临床事件风险增加还不十分确定，其中 PEAR1 rs12041331多态位点还没有被检测过。

临床应用：如上所述，由于缺乏初步的研究结果或研究结果不一致，目前没有对服用阿司匹林的患者进行遗传学检测的要求。

3个基因座位与华法林的个体反应性差异相关： CYP2C9（药代动力学）， VKORC1（药效学）和 CYP4F2（药效学）（表1-6-5）。

CYP2C9与S-华法林（活性更强的对映体）的清除有关。最常见的功能减低的多态性位点是*2（rs1799853）和*3（rs1057910）。 CYP2C9* 2等位基因可以使华法林的清除减少30%，*3等位基因使清除减少90%。因此，每携带一个等位基因与非携带者相比较，所需华法林剂量减少19%和33%。

VitK环氧化物还原酶复合物亚单位1（VKORC1）是华法林治疗的靶点，基因测序发现2个单倍型（由5个SNPs位点等位基因定义的单倍体型A和B：rs7196161，rs9923231，rs9934438，rs8050894，rs2359612）可以影响 VKORC1基因的表达并预测华法林的剂量。其中rs9923231位点的A等位基因（也称为-1639G>A和3673SNP）位于启动子区域，会降低 VKORC1基因的表达。因此每携带一个等位基因，所需华法林的剂量可以减少30%。

一些GWAS研究的结果不仅证实了观察性研究的结果，并且发现 CYP4F2的rs2108622位点与肝脏CYP4F2的功能减低，肝脏Vit K水平升高有关，患者通常需要更高剂量的华法林。

回顾性研究发现标准给药方案（例如：负荷剂量5mg或10mg，之后根数INR调整）常常导致携带 CYP2C9* 2或 CYP2C9* 2等位基因、或 VKORC1 A单倍型、或 CYP4F2 T等位基因的个体INR> 4.0的风险增加，或INR达到治疗范围的时间延迟。此外， CYP2C9与患者的出血风险有关。

华法林治疗个体化的前瞻性研究：小规模随机研究、平行对照研究和观察性研究都对根数遗传学特征指导华法林治疗进行了探索。一些研究结果提示个体化治疗优于标准治疗，但是另外一些研究结果除了提示个体化治疗方案下华法林剂量调整次据较少和INR波动较小外，并未发现显著的优势。将遗传学信息整合入华法林治疗究竟能否带来获益的权威临床研究正在进行中。

CYP2C9， VKORC1和 CYP4F2的变异与华法林的反应强相关，并且市声上已有用于基因型检测的试剂盒。因此，在大规模试验证实常规检测可以为患者带来获益之前，临床医生可以在个别可能获益的患者中进行基因型的检测：①华法林治疗期间出现并发症的患者（如：出血）；②出血高危患者进行华法林剂量的预测（例如：使用阿司匹林、氯吡格雷和华法林三联治疗的患者）；③评估新型抗凝药物与华法林相比较的花费。

内收蛋白1基因（ ADD1）参与动物和人的钠代谢，Gly460Trp替换的患者对盐更加敏感，使用噻嗪类利尿剂时血压下降更明显。

一项观察性研究的结果提示Trp460使用噻嗪类利尿剂治疗的患者与Gly460的患者相比较，MI和卒中的发生率较低。但是，其他大规模研究未能证实这一结论。

由于研究结果不一致，且市声上没有试剂盒，临床上根数遗传学信息指导高血压患者使用利尿剂治疗十分有限。

β受体阻滞剂是一类拮抗由 ADBR1编码的β1肾上腺素能受体的多种药物的总称。临床上常把心率（HR）、血压（BP）和左室射血分据（LVEF）的变化作为终点事件（如心梗、死亡或心衰）的替代指标反应药物的疗效。研究者关注较多的遗传学变异位点有 CYP2D6（药代动力学）和 ADRB1， ADRB2，以及 GRK5（都是药效学指标）（表1-6-6）。

β受体阻滞剂是CYP的作用底物，美托洛尔经肝CYP2D6广泛代谢。最常见的造成功能减低的多态位点是 CYP2D6* 4（rs3892097）导致CYP2D6活性丧失。携带者循环中美托洛尔浓度更高，心率和血压下降更明显。阿替洛尔和卡维地洛的代谢不需要 CYP2D6。

普萘洛尔药物反应性的种族差异推动了针对β受体阻滞剂进行遗传药理学研究。 ADBR1的两个多态性位点Ser49Gly（rs1801252）和Arg389Gly（rs1801253）引起受体下调功能不全，信号转导更强。因此，携带任何一个多态性位点的个体β1受体的活性更高，对β受体阻滞剂的敏感性也更强。健康志愿者和高血压患者如果携带2个拷贝的Arg389变异位点，使用美托洛尔时心率和血压的下降更为显著。

携带2个拷贝的 ADBR1 Arg389变异位点的收缩性心力衰竭患者与携带Gly389变异位点的患者相比较，使用美托洛尔或卡维地洛治疗后LVEF改善更加显著。

β2肾上腺素能受体（ ADBR2）的变异常常围绕2个位点：Arg16Gly（rs1042713）和Glu27Gln（rs1042714）。ADBR2 Gly16型受体与Arg16型受体相比较，其下调功能增强。Glu27型受体对下调功能较为耐受。但是，这些功能的变化并没有表现为β受体阻滞剂治疗时血压或心率的个体差异。

是β1肾上腺素能受体下游G蛋白偶联受体激酶，主要功能是β1肾上腺素能受体的脱敏。G蛋白偶联受体激酶5的Glu41Leu多态性位点在非裔美国人中较为常见。Leu41与GRK5-Q41相比较，对异丙肾上腺素刺激的解耦联更为有效，在小鼠中表现为类β受体阻滞剂样作用，但是在使用阿替洛尔治疗的人类并未表现出心率减慢方面的差异。

ADRB1 Arg389纯合子心衰患者与Gly389携带者相比较，使用布新洛尔同使用安慰剂相比，进展至首次住院或发生死亡的事件更短，服用卡维地洛或美托洛尔并没有这种现象。这究竟是药物特异性作用还是偶然事件还不清楚。慢性稳定冠心病的患者随机服用维拉帕米或阿替洛尔，携带至少1个拷贝Ser49/Arg389单倍型的患者与非携带者相比较，虽然两组血压和心率的控制程度相当，但是前者服用维拉帕米的预后差9倍，服用阿替洛尔的预后差2倍。

ADRB2 Arg16和Glu27都是纯合子的ACS患者与Gly16、Gln27都是纯合子患者相比较，前者的死亡率是20%，后者是6%。这种趋势得到其他一些研究的验证。

一项研究发现携带Leu41的患者与Glu41携带者相比较，生存率改善。但是另外一项研究并未发现这种现象。

有2项各入选超过1000例患者的研究显示 CYP2D6* 4与美托洛尔治疗后的不良反应（如：心动过缓）有关。

总的来说，携带Arg389的心衰患者与携带Gly389的患者相比较：①心率和血压的下降更明显；②LVEF的改善更显著；③使用β受体阻滞剂治疗时生存时间更长久。尽管携带Gly389多态性的患者不太可能停用β受体阻滞剂，但是这类心衰患者在疾病早期就应考虑强化抗心衰治疗（如：左室辅助装置，双心室起搏或移植）。

由于阿替洛尔和卡维地洛基本不经过CYP2D6代谢，因此，当携带 CYP2D6* 4的患者服用美托洛尔出现心动过缓时，可以考虑换用阿替洛尔或卡维地洛。

现有证数提示许多常见的基因多态性位点会改变心血管药物的药理学特性。那些临床作用个体差异较大的药物都是遗传药理学的研究靶点。新的研究方法可以阐明决定药物反应性的因素。更宽泛的“组学”研究方法与传统遗传学研究方法相比有以下优势：①可以研究对环境因素的反应；②可以阐明整条通路的活性对药物反应的影响，而不仅仅是个别基因。来自临床试验遗传学亚组和登记研究的结果可能为遗传药理学测定能否带来获益提供最高水平的证数。

附：根数患者临床和遗传学信息决定华法林剂量的网站截图（图1-6-1）