第八章　神经系统变性疾病

第一节　痴　呆

一、阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的神经系统变性病，是痴呆最常见的原因，其发病率随年龄逐渐增高，65岁以上老年人患病率在发达国家约为4%～8%，我国约为3%～7%，85岁以上老年人约为20%。通常为散发，约5% 的患者有明确家族史。

AD 的病因可能与遗传和环境因素有关。AD 患者胆碱能神经元递质功能紊乱可能是记忆障碍和认知功能障碍的原因之一。家族性AD（FAD）为常染色体显性遗传，现已发现多个AD 的易感基因，如载脂蛋白E（ApoE）基因、淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素1（PS1）基因和早老素2（PS2）基因等。

【病理】AD 患者大体病理呈弥漫性脑萎缩，可见脑回变窄，脑沟变宽，尤以颞、顶、前额叶萎缩更明显，第三脑室和侧脑室异常扩大，海马萎缩明显。镜下病理包括以下几点。

1.老年斑是含β 淀粉样蛋白（Aβ）、PS1、PS2、α-1抗糜蛋白酶、ApoE、α-2巨球蛋白和泛素等的细胞外沉积物，是大小为50～200μm 的球形结构。

2.神经元纤维缠结（NFTs）是含过磷酸化tau 蛋白和泛素的细胞内沉积物，是异常细胞骨架组成的神经元细胞内结构，为磷酸化tau 蛋白变异型。AD 患者的NFTs 遍及整个大脑，常见于海马和内嗅皮质，其数量明显多于正常的老年人，且与神经元死亡及临床症状有关。

3.广泛神经元缺失是AD 的三大特征性病理改变之一，主要是表浅皮质较大的胆碱能神经元缺失，代之以星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生。AD 神经元突触较正常人减少36%～46%。

4.AD 的其他病理特征包括海马锥体细胞的颗粒空泡变性，轴索和突触异常断裂，血管淀粉样变等。

【临床表现】AD 通常隐匿起病，持续进行性发展，主要表现为认知功能减退和非认知性的神经精神症状。按照最新指南分期，AD 包括两个阶段：痴呆前阶段和痴呆阶段。

1.痴呆前阶段　此阶段分为轻度认知功能障碍发生前期（pre-MCI）和轻度认知功能障碍期（MCI）。AD 的pre-MCI 期没有任何认知障碍的临床表现，或者仅有极轻微的记忆力减退，这个概念目前主要用于临床研究中。AD 的MCI 期，即AD 源性MCI，是引起非痴呆性认知损害的原因之一，主要表现为记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降，其他认知域如注意力、执行能力、言语能力和视空间能力等也可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，未达到痴呆的程度。

2.痴呆阶段　即传统意义上的AD，此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降，根据认知损害的程度大致可分为轻、中、重三度。

（1）轻度：记忆障碍是AD 的首发症状。首先表现的是近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一些物品遗忘。随后远记忆受损，即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家的路，不能精准地临摹立体图等。面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、自私多疑、暴躁、易怒等。同时，语言功能也逐步受损，早期可出现找词和找名字困难的现象。此期患者社交礼仪通常保持良好，但记忆障碍会逐渐开始影响患者的日常生活。

（2）中度：除记忆障碍继续加重外，工作、掌握新知识和社交等的能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退。出现逻辑思维、综合分析能力减退，语言障碍也越发明显。出现明显的视空间障碍，如在家中找不到自己的房间；还可出现失语、失用、失认等。有些患者还会出现癫痫、强直- 少动综合征等。此时患者常有较明显的行为和精神异常，原本性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多；而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任何事情提不起兴趣，出现明显的人格改变。

（3）重度：此期的患者除上述各种症状逐渐加重外，还有情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失，以至不能完成日常简单的生活事项如穿衣、进食等，完全需要他人照料。终日无语而卧床，与外界逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍，癫痫发作罕见。此外，此期患者常可并发全身系统疾病的症状，如肺部和尿路感染、压疮和全身衰竭症状等，最终因并发症而死亡。

【辅助检查】

1.影像学检查　头颅CT 和MRI 检查可见侧脑室扩大和脑皮质萎缩。SPECT 灌注成像和氟脱氧葡萄糖PET 成像可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶海马区血流和代谢减低。使用各种配体的PET 成像技术（如PIBPET）可见脑内Aβ 沉积。

2.实验室检测　血、尿常规，血生化检查均可正常。脑脊液检查可发现Aβ42水平降低，总tau 蛋白和磷酸化tau 蛋白增高。

3.神经心理学检查　对AD 的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉（视、听、感知觉）和执行功能等七个领域。使用相应量表对痴呆的诊断及鉴别诊断可起到重要作用，临床上常用的量表可分为：①大体评定量表，如简易精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis 痴呆量表、认知能力筛查量表（CASI）等。②分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）、总体衰退量表（GDS）等。③精神行为评定量表，如痴呆行为障碍量表（DBD）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）等。④用于鉴别的量表，如Hachinski缺血量表等。注意应选择合适的量表，结合临床表现和其他辅助检查结果综合进行判断。

4.基因检测　有明确家族史的患者可进行APP，PS1，PS2基因检测来确诊FAD，ApoE4基因检测可作为散发性AD 的参考诊断依据。

5.脑电图　早期通常正常，以后可逐渐出现α 节律丧失及电位降低，可见弥漫性慢波，脑电图减慢的程度和痴呆的严重程度具有相关性。

6.脑活检　一般不用于本病的临床诊断。

【诊断】目前应用最广泛的AD 诊断标准是由美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）在1984年制定的，2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会对此标准进行了修订，制定了AD 不同阶段的诊断标准，并推荐将AD 痴呆阶段和MCI 期的诊断标准用于临床。

1.AD 痴呆阶段的临床诊断标准

（1）很可能的AD 痴呆

核心诊断标准：①符合痴呆诊断标准。②起病隐匿，症状在数月至数年中逐渐出现。③有明确的认知损害病史。④表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知领域损害），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一有损害，伴1个或1个以上其他认知领域损害）。

排除标准：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的脑白质病变。②有路易体痴呆的核心症状。③有额颞叶痴呆的显著特征。④有原发性进行性失语的显著特征。⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或药物过量/ 药物滥用证据。

支持标准：①在以知情者提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据。②找到致病基因（APP、PS1、PS2）的突变证据。

（2）可能的AD 痴呆：有以下任一情况时，即可诊断。

1）非典型过程：符合很可能的AD 痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足。

2）满足AD 痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的脑白质病变。②有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因来解释。

2.AD 源性MCI 的临床诊断标准

（1）符合MCI 的临床表现：①患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变。②一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损。③日常生活能力基本正常。④未达痴呆标准。

（2）发病机制符合的AD 病理生理过程：①排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍。②有纵向随访发现认知功能持续下降的证据。③有与AD遗传因素相关的病史。

在临床研究中，MCI 和Pre-MCI 期的诊断标准还采纳了两大类AD 生物标志物。一类反映Aβ 沉积，包括脑脊液Aβ42水平检测和PET 淀粉样蛋白成像；另一类反映神经元损伤，包括脑脊液总tau 蛋白和磷酸化tau 蛋白水平检测、结构MRI 显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩、氟脱氧葡萄糖PET 成像、SPECT 灌注成像等。目前对这些生物标志物的理解还有限，其临床应用尚有待进一步完善和推广。

【鉴别诊断】

1.血管性痴呆（VD）　急性起病，偶可亚急性甚至慢性起病，症状波动性进展或阶梯性恶化，有神经系统定位体征。既往有高血压或动脉粥样硬化等血管病危险因素，可能有多次脑卒中史，影像学可发现多发的脑血管性病灶。Hachinski 缺血量表评分≥7分提示VD，≤4分提示AD，5分或6分提示为混合性痴呆。

2.额颞叶痴呆和Pick 病　与AD 有许多共同点，早期表现为出现明显的人格改变、行为异常和言语障碍，空间定向力和记忆力保存较好，CT 或MRI 提示额叶、前颞叶萎缩。约1/4的额颞叶痴呆的患者存在Pick 小体，可诊断为Pick 病。

3.路易体痴呆　是以出现波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森病为临床特点，以发现路易体为病理特征的神经变性疾病。与AD 患者相比，本病患者的回忆及再认功能相对保留，而言语流畅性、视觉感知及操作任务的完成等方面损害更严重，生活自理能力更差。

4.抑郁症等精神障碍　有明显抑郁倾向，表现为心境恶劣，对各种事物缺乏兴趣，易疲劳无力，注意力难以集中而导致近记忆减退，但抑郁症所致的所谓“假性痴呆”通常不是进行性的。抗抑郁治疗有效。

5.帕金森病　早期出现锥体外系运动障碍症状，多巴类药物治疗有效，认知障碍在晚期出现。

6.Creutzfeldt-Jakob 病　表现为肌阵挛和特征性脑电图改变。

7.其他痴呆性疾病　如正常颅压脑积水表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。Huntington 病为常染色体显性遗传，表现为运动障碍、精神症状和痴呆。进行性核上性麻痹表现为核上性眼肌麻痹、假性延髓性麻痹、轴性肌张力障碍，伴或不伴肢体锥体外系强直。

【治疗】目前尚无特效治疗可以逆转或阻止病情进展，可采用以下对症治疗。

1.胆碱酯酶抑制剂　本药针对AD 患者脑胆碱能神经元通路变性和AChE 耗损，可轻微改善其认知功能。临床常用的药物有他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲等。

（1）他克林：10mg 口服，每日4次；6周后可加至20mg，每日4次口服。为第一代可逆性胆碱酯酶抑制剂，肝脏毒性明显，须每周查一次转氨酶。

（2）多奈哌齐：5mg 睡前口服，4～6周加至10mg。每日1次用药和副作用较轻，故常被选用。

（3）卡巴拉汀：临床常用的是胶囊（1.5～6mg 口服，每日2次）和透皮贴片（每24h 一贴）。

（4）加兰他敏：4～12mg 口服，每日2次，副作用有恶心、呕吐、腹泻、畏食等。

2.N- 甲基-D- 天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂　美金刚能够拮抗NMDA 受体，具有调节谷氨酸活性的作用，主要推荐用于治疗中、重度痴呆，5～10mg 口服，每日2次。

3.其他　抗精神病药、抗抑郁药及抗焦虑药对控制AD 伴发的行为异常有作用。

（1）抗精神病药：利培酮每日2～4mg 口服，副作用有帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍等。

（2）抗抑郁药：可用选择性5-HT 再摄取抑制剂如氟西汀或西酞普兰20mg 口服，每日一次。避免使用三环类抗抑郁药如阿米替林、丙咪嗪、多虑平等。

（3）抗焦虑药：如丁螺环酮5mg 口服，每日3次。

4.神经保护性治疗　有延缓AD 进展的轻微疗效证据，可用维生素E 或单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰等。

5.脑代谢赋活剂　如银杏叶制剂、都可喜、奥拉西坦等均可试用。

6.康复　鼓励患者尽量维持生活能力和参与社会活动，加强家庭和社会对患者的照顾和帮助，进行康复治疗和训练。

【预后】AD 病程约5～10年，少数患者可存活10年或更长时间，多死于肺感染、泌尿系统感染及压疮等并发症。

二、额颞叶痴呆

额颞叶痴呆（FTD）是一组以额颞叶萎缩为特征的非阿尔茨海默病痴呆综合征，是神经变性痴呆较常见的病因，约占全部痴呆患者的1/4。其临床表现和病理学特征均具有明显的异质性。约1/4的额颞叶痴呆患者存在Pick小体，可诊断为Pick病。目前将FTD 分为两大类：以人格和行为改变为特征的行为异常性FTD（bvFTD）和以语言功能隐匿性下降为主要特征的原发性进行性失语（PPA），后者又分为进行性流利性失语（PNFA）和语义性痴呆（SD）。

【病理】额颞叶痴呆和Pick 病的组织学病理学特点是特征性局限性额颞叶萎缩，杏仁核、海马、黑质和基底节均可受累；Pick 病可见Pick 细胞和Pick 小体。

1982年Pick 首先描述了一组少见的患者，以额颞叶萎缩为病理特征，表现为缓慢进展的行为异常、认知障碍和失语。Alzheimer 于1911年通过组织学观察发现这类患者的神经元弥漫性肿胀、染色质松散，称为Pick细胞，胞质内有嗜银包涵体（Pick 小体），无神经元纤维缠结和老年斑，1962年Onari 和Spatz 将本病命名为Pick 病。

【临床表现】发病年龄在45～70岁，绝大部分患者在65岁以前发病，无明显性别差异。隐匿起病，缓慢进展。临床上以明显的人格改变、行为异常和语言障碍为特征。神经系统体征在病程早期可见吸吮反射、强握反射，晚期出现肌阵挛、锥体束征及帕金森综合征。

1.行为异常性FTD（bvFTD）是最常见的FTD 类型。人格、情感、行为改变出现早且突出，贯穿于疾病全过程。患者常表现为固执、易激惹或者情感淡漠，之后逐渐出现行为异常、举止不当、刻板行为、对外界漠然、无同情心以及冲动行为。90% 的FTD 患者部分或完全缺乏自知力，尤其是男性患者。随病情进展患者会出现认知障碍，与AD 的认知障碍不同，FTD 患者的记忆障碍较轻，尤其空间定向力保存较好，但行为、判断、语言能力出现明显障碍。患者变得无法思考，言语减少，词汇贫乏，刻板语言和模仿语言，甚至缄默。晚期患者可出现妄想以及感知觉障碍等精神症状，部分患者可出现锥体系或锥体外系损害的表现。

2.原发性进行性失语（PPA）包括进行性流利性失语（PNFA）和语义性痴呆（SD）两种类型。PNFA 多在60岁缓慢起病，主要临床特点是缓慢进行性语言障碍不伴其他认知功能障碍，表现为语言表达障碍，对话能力下降，语言减少，找词困难，语音和语法错误，患者不愿交谈，喜欢听而不喜欢说，最后变得缄默不语，阅读和写作困难，但理解力相对保留，日常生活能力保留，行为和性格改变极为罕见。SD 以语义记忆损害出现最早，且最严重。患者言语流利，但不能理解单词含义，找词困难，语言不能被他人理解，丧失物品常识，伴有不同程度面孔失认，命名性失语是SD 的特异性表现。晚期可出现行为异常，但视空间、注意力、记忆力相对保留。

【辅助检查】早期脑电图正常，少数波幅降低，α 波减少。晚期出现不规则中幅波，少数患者见有尖波。CT 或MRI 显示特征性额叶和（或）前颞叶萎缩，SPECT 显示不对称性额颞叶血流减少。PET 显示不对称性额颞叶代谢降低，较MRI 敏感，可用于早期诊断。遗传学检查发现多种tau 蛋白基因突变有利于确诊。

【诊断】FTD 的诊断尚无统一标准。McKhann 于2001年提出的FTD 临床诊断标准如下。

1.行为或认知损害的进展表现为：①早期和进行性人格改变，以调整行为困难为特征，经常导致不恰当的反应。②早期和进行性语言改变，以语言表达困难或严重命名障碍和找词困难为特征。

2.上述行为或认知损害导致显著的社会或职业功能缺损，与病前功能水平比较有明显下降。

3.病程以隐匿起病、持续加重为特征。

4.上述行为或认知损害并不是由于其他神经系统疾病（如脑卒中）、躯体疾病（如甲状腺功能减低）或药物依赖所致。

5.排除谵妄期间发生的损害。

6.损害不能用精神疾病（如抑郁症）解释。

【治疗】本病目前尚无有效治疗方法，主要以对症治疗为主。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效。对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可给予选择性5-HT 再摄取抑制剂、小剂量地西泮等。病程晚期主要是防止呼吸系统、泌尿系统感染以及压疮等。有条件者可以由经过培训的看护者给予适当的生活及行为指导和对症处理。

【预后】预后较差，病程为5～12年，多死于肺部感染、泌尿系统感染及压疮等并发症。

三、路易体痴呆

路易体痴呆（DLB）是以波动性认知障碍、视幻觉和帕金森综合征为特点，以路易小体为病理特征的神经变性病。

【病理】1912年德国病理学家Lewy 首先发现了路易体。这是一种见于神经元内的圆形嗜酸性（HE 染色）包涵体，它们弥漫分布于大脑皮质，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其他核团。20世纪80年代通过细胞免疫染色方法发现路易体内含有泛素蛋白，以后又用抗α- 突触核蛋白抗体进行免疫标记，使诊断率进一步提高。

路易体并不是DLB 所特有的，帕金森病等神经退行性疾病也可出现。另外DLB 神经元中或脑内可能还有以下非特异性变化：神经炎性斑、神经元纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失、神经递质枯竭等，这些变化在帕金森病和AD 也可见到，但分布和严重程度不一，因此可以鉴别。

【临床表现】发病年龄在50～85岁，主要表现为进行性痴呆、锥体外系运动障碍及精神障碍等三组症状；认知障碍与帕金森病症状在一年内相继出现具有诊断意义；精神症状以成形的视幻觉为特点；可出现肌阵挛、肌张力障碍、吞咽障碍、睡眠障碍和自主神经功能紊乱等。

【辅助检查】DLB 无特异性实验室检查方法，检查的目的是鉴别诊断。需要进行的检查有：血常规、甲状腺功能、维生素B12 水平、梅毒抗体、HIV 抗体、莱姆病抗体等。MRI 和CT 没有典型表现，SPECT 和PET 发现DLB 患者枕叶皮质代谢率下降，纹状体多巴胺能神经活性降低，有一定鉴别意义；睡眠脑电图出现快速眼动期异常对诊断有一定价值。

【治疗】本病目前尚无有效治疗方法，用药主要是对症治疗。对于改善认知，可首选胆碱酯酶抑制剂。当胆碱酯酶抑制剂对精神症状无效时，可谨慎选用新型非典型抗精神病药物如奥氮平、氯氮平，这些药物相对安全。经典抗精神病药物如氟哌利多和硫利达嗪可用于AD，但禁用于DLB，因这类药物会加重运动障碍。左旋多巴可加重视幻觉，也应当慎用。

【预后】预后差，寿命预期为5～7年，患者最终死因常为营养不良、肺部感染、摔伤、压疮等。