第二节　肝豆状核变性

肝豆状核变性（HLD）又称威尔逊病（WD），1912年由Wilson 首先进行了描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底核为主的脑部变性疾病。临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环（K-F 环）。

【临床表现】患者常于5～35岁发病，少数发病可迟至成年期，男性稍多于女性。以肝脏症状起病者平均年龄约为11岁，以神经症状起病者平均年龄约为19岁。

1.神经症状　主要是锥体外系症状，表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作，肌张力障碍，怪异表情，静止性、意向性或姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态等。20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者多表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。小脑损害导致共济失调和语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性延髓性麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压，少数患者可有癫痫发作。病情常缓慢发展，呈阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者。

2.精神症状　主要表现为情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等，少数可有各种幻觉、妄想、人格改变、自杀等。

3.肝脏症状　约80% 的患者发生肝脏受损的征象。大多数表现为非特异性慢性肝病症状群，如倦怠、无力、食欲缺乏、肝区疼痛、肝大或缩小、脾大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。10%～30% 的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者呈现无症状性肝、脾大，或仅转氨酶持续升高。因肝损害可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱，出现青春期延迟、月经不调或闭经，男性乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多于短期内死亡。

4.眼部异常　K-F 环是本病最重要的体征，见于95%～98% 的患者，绝大多数为双眼，个别为单眼。大多在出现神经系统受损征象时就可发现K-F环，位于角膜与巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照角膜时看得最清楚，但早期常需用裂隙灯检查方可发现。少数可出现晶状体混浊、暗适应下降及瞳孔对光反射迟钝等。

5.其他　大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显。铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿等；少数患者可发生肾小管性酸中毒。尚可有肌无力、肌萎缩、骨质疏松、骨和软骨变性等。

【辅助检查】

1.血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性　正常人血清铜蓝蛋白值为0.26～0.36g/L，HLD 患者显著降低，甚至为零。血清铜蓝蛋白降低是重要的诊断依据之一，但其值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。应注意此值降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养不良等。

2.人体微量铜

（1）血清铜：正常人血清铜为14.7～20.5μmol/L，90%HLD 患者的血清铜降低。血清铜与病情、治疗效果无关。

（2）尿铜：大多数患者24h 尿铜含量显著增加，未经治疗时增高数倍甚至数十倍，服用排铜药物后尿铜进一步增高，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜含量又逐渐降低，这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜含量少于50μg/24h，未经治疗的患者多为200～400μg/24h，个别患者可高达1200μg/24h。对尿铜改变不明显的可疑患者可采用青霉胺负荷试验。

（3）肝铜量：被认为是诊断HLD 的“金标准”之一。经体检及生化检查而确诊的病例测定肝铜量是必要的。绝大多数患者肝铜含量在250μg/g干重以上（正常值为50μg/g）。

3.肝肾功能　以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、γ- 球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。

4.影像学检查　CT 显示双侧豆状核区低密度灶，MRI 显示T1低信号、T2高信号；大脑皮质萎缩。约96% 患者的骨关节X 线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化等，最常见于手部。

5.离体皮肤成纤维细胞培养　经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内铜/ 蛋白比值远高于杂合子及对照组。

6.基因检测　HLD 具有高度的遗传异质性，致病基因突变位点和突变方式复杂，故尚不能取代常规筛查手段。利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者或基因携带者筛选时，可考虑行基因检测。

【诊断及鉴别诊断】

1.诊断　临床诊断主要根据4条标准：①肝病史、肝病征或锥体外系表现。②血清铜蓝蛋白显著降低和/ 或肝铜增高。③角膜K-F 环。④阳性家族史。符合①、②、③或①、②、④可确诊HLD；符合①、③、④为很可能的HLD；符合②、③、④很可能为症状前HLD；如具有4条中的2条则为可能的HLD。

2.鉴别诊断　本病临床表现复杂多样，鉴别应从肝脏及神经系统两个主要方面的症状及体征考虑，须重点鉴别的疾病有急（慢）性肝炎、肝硬化、小舞蹈症、亨廷顿病、原发性肌张力障碍、帕金森病和精神病等。

【治疗】

治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出；治疗越早越好，对症状前期患者也需及早进行治疗。

1.低铜饮食　应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类、蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄。

2.阻止铜吸收

（1）锌剂：竞争性抑制铜在肠道吸收，促进粪铜排泄，尿铜排泄也有一定增加。锌剂可能增加肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白而减弱游离铜的毒性。常用的为硫酸锌200mg，每日3次；醋酸锌50mg，每日3次；葡萄糖酸锌70mg，每日3次；以及甘草锌等。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。

（2）四巯钼酸铵：在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠吸收而随粪便排出；另能限制肠黏膜对铜的吸收。剂量为20～60mg，每日6次（3次在就餐时、另3次在两餐之间服用）。由于过量的钼可能滞留在肝、脾及骨髓内，故不能用作维持治疗。副作用较少，主要是消化道症状。

3.促进排铜　各种驱铜药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成无毒的复合物从尿排出。

（1）D- 青霉胺：治疗HLD 的首选药物，药理作用不仅在于络合血液剂组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。首次使用应做青霉素皮试，成人量为每日1～1.5g，儿童为每日20mg/kg，分3次口服，需终生用药。有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查K-F 环以监测疗效。少数患者可引起发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤（暂时加重）等，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重副作用。

（2）三乙基四胺：也是一种络合剂，疗效和药理作用与D- 青霉胺基本相同。成人用量为1.2g/d。副作用小，可用于D- 青霉胺出现毒性反应的患者。

（3）二巯丁二钠：含有双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中已与酶系统结合的铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿排出。将其溶于10% 葡萄糖注射液40ml 中缓慢静注，每次1g，每日1～2次，5～7d 为一疗程，可间断使用数个疗程。排铜效果优于二巯丙醇，副作用较轻，牙龈出血和鼻出血较多见，可有口臭、头痛、恶心、乏力、四肢酸痛等。

（4）其他：如二巯丙醇、二巯丙磺酸、依地酸钙钠等也有治疗作用，但现已较少应用。

4.中药治疗　大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术等由于具有利尿及排铜作用而对HLD 可能有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。单独使用中药治疗HLD 的效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。

5.对症治疗　如有肌强直及震颤者可用金刚烷胺和/ 或苯海索，症状明显者可用复方左旋多巴。有精神症状可酌情选用抗精神病药、抗抑郁药、促智药等。无论有无肝损害均需行护肝治疗，可选用葡醛内酯、肌苷、维生素C 等。

6.手术治疗　包括脾切除和肝移植。脾切除适用于：严重脾功能亢进，长期白细胞和血小板显著减少，经常出血或/ 和感染；因白细胞和血小板降低不能应用D- 青霉胺，或D- 青霉胺治疗效果不明显者。经各种治疗无效的严重病例可考虑肝移植。