近30年，甲状腺癌发病率成倍增加，主要归因于亚临床病例的增加。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是成人和儿童最常见甲状腺癌，约占美国甲状腺癌的86.2%和亚洲甲状腺癌的93.0%。甲状腺癌发病率增加以PTC，包括微小乳头状癌增加为主，滤泡腺癌、未分化癌和髓样癌发病率无明显变化。PTC死亡率相对稳定，成人和儿童PTC 5年生存率高于99.4%。我国2018年数据显示，PTC 10年生存率为84.3%。甲状腺癌治疗方法包括手术治疗、激素抑制治疗和放射性碘治疗。甲状腺癌的发生与大剂量外源性离子放射暴露有关。近年系列研究阐述了甲状腺癌基因组特征，有助于进一步了解甲状腺滤泡上皮细胞源性肿瘤的体细胞遗传学和基因组学。

甲状腺具有两种不同内分泌细胞、具有不同的功能。滤泡上皮细胞构成甲状腺滤泡，通过作用于甲状腺激素调节新陈代谢。滤泡旁细胞分布于滤泡周围，为弥散神经内分泌细胞，调节血钙水平。甲状腺上皮性肿瘤主要起源于这两种细胞。向滤泡旁细胞分化的癌为髓样癌，为甲状腺内最常见的神经内分泌肿瘤。甲状腺滤泡上皮细胞分化的肿瘤未甲状腺内最常见的原发上皮性肿瘤，包括从良性到高侵袭性癌一系列肿瘤，这些肿瘤被称为非髓样甲状腺肿瘤，包括一系列良性、癌前病变和恶性肿瘤。恶性滤泡上皮性肿瘤包括PTC，甲状腺滤泡腺癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），嗜酸细胞癌（Hurthle cell carcinoma，HCC），低分化癌（poorly differentiated carcinoma，PDC）和间变性癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。

根据2017年WHO甲状腺肿瘤分类，分化性甲状腺癌（Differentiated thyroid carcinoma，DTC）包括起源于甲状腺滤泡上皮细胞的具有诊断性PTC细胞核特点和不具有PTC细胞核特点的甲状腺癌，包括PTC，FTC和HTC。DTC通常可以治愈，偶可去分化成为侵袭性和致命性甲状腺癌。PTC和FTC对放射性碘治疗敏感，但HCC放射性碘治疗抵抗。

ATC缺乏滤泡上皮细胞分化的证据，为高侵袭性肿瘤。PDC介于分化性和未分化癌之间的，组织学特点为坏死、核分裂象增加和实性、梁状、岛屿状结构。免疫组织化学标记物TTF-1、TG、PAX-8有助于明确甲状腺癌的滤泡上皮细胞起源。

PTC可分为14个亚型，其中鞋钉型和包裹型为新版WHO中新增亚型（附表1）。侵袭性形态特征、甲状腺外浸润和淋巴结转移等提示肿瘤复发风险高。结合PTC癌基因工程的分子特点和形态学特点，PTC主要分为三种：经典型、滤泡亚型和高细胞型）。

高细胞型、鞋钉型、柱状细胞型和弥漫硬化型为高侵袭性PTC，基因型相对复杂。超过30%肿瘤细胞具有鞋钉特点（细胞失黏附，极性消失）的PTC被称为鞋钉型PTC。组织学上表现为复杂的乳头和微乳头结构，肿瘤细胞极性和黏附性消失，为甲状腺癌发生上皮间叶转化的一种形态学表型。 BRAF ^V600E突变为该型最常见的基因突变，其次是 TP53基因突变。

高细胞型PTC为超过30%肿瘤细胞高度是宽度的2～3倍以上。该型无病生存率差、生存期短。常见 BRAF ^V600E基因突变和 TERT启动子突变。柱状细胞型PTC特点为细胞核复层，细胞核不具有PTC核特点。可阳性表达免疫标记物CDX2，但基因特征不明确。

弥漫硬化型PTC特征为广泛淋巴管侵犯，主要发生于年轻女性或儿童。组织学上表现为广泛纤维化、大量砂粒体和桥本氏甲状腺炎背景。 RET/ PTC基因重排常见， BRAF突变罕见。无病生存时间短，死亡率与经典型PTC之间并无差异。

PTC是指甲状腺滤泡上皮细胞起源、具有特征性PTC细胞核特征的恶性上皮性肿瘤。经典型PTC具有两种基本形态特点，包括乳头和浸润/PTC细胞特征。典型乳头中央为纤维血管轴心，被覆肿瘤性上皮细胞。乳头可长、直或呈流产性；肿瘤细胞平行、排列有规律，或短粗，或紧致。如缺乏乳头和浸润，PTC型细胞核特点成为诊断癌的必要条件，包括：细胞核大小和形状、核膜不规则度、染色质透明。不同病理医生对PTC细胞核特点的判读有着明显差异，称亚洲地区比西方国家严格。

PTC癌基因工程采用了二代DNA和RNA测序技术、基因芯片基因拷贝数检测技术、表观遗传学和蛋白质组学分析技术，为整合PTC基因组学和阐述PTC发生机制提供了依据。其首要结论为PTC基因学改变相对简单，基因突变负荷低，总体基因组相对静止，仅伴有相对少量拷贝数变化。PTC主要由相互排斥的基因改变所驱动，其中点突变大约占75%（如 BRAF ^V600E和 RAS突变），基因融合约占15%。拷贝数改变作为肿瘤驱动因子者大约占7%。PTC惰性生物学行为与其基因表型和低突变负荷相关。

BRAF ^V600E为最常见基因突变和癌驱动基因。其他常见基因改变为 RAS家族基因突变、 RET和 NTRK基因融合。新发现了 BRAF基因融合和插入以及其他 RET基因改变。 TERT启动子突变见于9%的PTC，可与 BRAF ^V600E和 RAS突变共存，与肿瘤高复发风险、低分化和高死亡风险相关。

根据组织形态及基因型与 BRAF ^V600E和 RAS突变肿瘤的相似性，TCGA数据库将PTC分为 BRAF ^V600E样（ BRAF ^V600E like，BVL）和 RAS样（ RAS-like）两组。BVL型PTC具有乳头结构，多数为经典型或高细胞亚型，伴有 BARF ^V600E突变，MAPK信号通路产物水平高，分子表达谱呈现多样性。相反， RAS样PTC多数伴有滤泡结构，80%以上病例具有包膜。 RAS样突变率高（或 EIF1AX突变、 BRAF ^V601E突变而非 BRAF ^V600E），MAPK信号通路产物水平低，分子表达谱相似。因此，具有乳头结构和具有滤泡结构的PTC分子特征不同。FTC容易发生 RAS突变，而FVPTC和FTC之间主要区别为PTC细胞核特点，因此，FVPTC具有滤泡结构、以 RAS基因型为主，从分子表型看，更应归类在FTC中。

TCGA提出了甲状腺分化分数（Thyroid Differentiation Score，TDS）的概念，通过16种甲状腺相关基因的改变，来判定甲状腺特异性分化程度。BVL样PTC比 RAS样PTC分化差， RAS样PTC分化程度近似于正常甲状腺。这两组PTC具有独特信号传导通路。根据 BRAF ^V600E突变信号通路下游基因改变，将BVL样PTC进一步分为基因静止型和基因活跃型两组，以解释 BRAF ^V600E突变PTC预后的不同。

FTC定义为甲状腺滤泡上皮细胞起源、缺乏PTC细胞核特征的恶性肿瘤，大约占甲状腺癌10%，5年生存率近88%，10年生存率为78%。通常具有包膜，浸润性生长。FTC和甲状腺滤泡腺瘤鉴别诊断的组织学特征为包膜和（或）血管浸润；与浸润性包裹性滤泡亚型PTC（follicular variant PTC，FVPTC）之间的鉴别点在于缺乏PTC细胞核特征。因此，充分的包膜取材对FTC的准确诊断意义巨大，严格把握PTC细胞核特征可减少诊断不一致性。

FTC最常见体细胞突变为 RAS点突变（高达35%）。具有滤泡结构的甲状腺肿瘤都存在 RAS突变［滤泡腺瘤（follicular thyroid adenoma，FTA），FTC，FVPTC和NIFTP］，提示其发病机制相同。 BRAF基因突变和 RET基因融合在滤泡结构甲状腺肿瘤中不常见。

PAX8- PPARG基因融合见于高达35%的FTC、少数FVPTC，FTA中罕见。FTC伴有 PAX8- PPARG基因融合者具有独特临床病理特征和分子特点，多为年轻患者和（或）具有血管浸润者。 PIK3CA基因突变参与 PI3K/ PTEN/ AKT信号通路， PTEN突变失活可见于近10%肿瘤。 TERT启动子突变约可见于20%FTC，是甲状腺滤泡性肿瘤尚未形成包膜或血管浸润的早期基因事件。

微小浸润型FTC、FTA和包裹型FVPTC基因型相似。 RAS家族基因突变为FTC最常见基因改变。经典型PTC和微小浸润型FTC BRAF ^V600E和 RAS家族基因突变率不同，FVPTC介于两者之间。微小浸润型FTC基因融合少见（仅 PAX8- PPARG），但PTC中多见。新近提出了第三种甲状腺癌分子亚型，即非BRAF非RAS肿瘤（Non-BRAF-Non-RAS tumor，NBNR）。NBNR与 DICER1、 EIF1AX、 IDH1、 PTEN、 SOS1、 SPOP、 PAX8- PPARG突变类似，均为FTC死亡和复发的独立预测因子。

具有75%以上嗜酸细胞的滤泡性肿瘤为嗜酸细胞肿瘤，良恶性诊断标准与FTC相同。肿瘤细胞胞浆中可见大量的嗜酸性颗粒，主要为线粒体成分。HCC中 BRAF ^V600E突变、 RET/ PTC基因融合和 RAS突变发生率低（约10%）。

HCC具有独特的细胞核和线粒体基因组突变，多数近单倍体，在早期即可发生广泛线粒体基因组改变。嗜酸细胞肿瘤线粒体DNA（mtDNA）突变率高于其他肿瘤。其独特的染色体改变提示其侵袭性生物学行为。电子传递链复合体I的mtDNA突变明显增多； DAXX、 TERT、 TP53、 NRAS、 NF1、 CDKN1A、 ARHGAP35突变和肿瘤的复发相关；有些突变可以在翻译水平进行调控。HCC中存在 TMEM233_ PRKAB1等复发性融合基因。也可见 EIF1AX基因突变。

我国PTC体细胞基因突变和美国TCGA数据库略有不同， BRAF ^V600E基因突变最常见（72.4%），高于美国（59.7%）和沙特阿拉伯（59.5%）。 RAS家族基因突变率仅为2.8%， TERT启动子突变率为2.0%。

Cheng等通过系列基因型、肿瘤进展和生存分析，发现了一组基因，其表达、非静止突变和拷贝数变化可调控PTC进展。现行AJCC肿瘤分期系统，结合风险指数模型和基因改变，可筛选出更具临床侵袭性的PTC患者。PTC进展与FOXM1信号通路上调显著相关。某些甲状腺癌基因突变谱相对简单但仍具有侵袭性表型，可能归因于肿瘤特异性表观遗传谱、非编码基因表达谱或某些未知基因型-表型改变。

嗜酸细胞型PTC同样为富于线粒体的甲状腺癌。Cavadas等新近发现，细胞核基因除非伴有特殊拷贝数变化，对嗜酸细胞型PTC影响少。该亚型最可能由mtDNA高异质性非同义突变和移码突变所驱动。嗜酸细胞肿瘤中富于能量和线粒体相关通路、自噬增加并发挥功能，线粒体自噬减少。HCC与嗜酸细胞型PTC不同，是否具有这些基因和转录特征尚未明了。

DTC包括几种组织类型，甲状腺分化和甲状腺癌的发生由MAPK和PI3K信号通路互斥性驱动基因驱动。DTC进展由附加突变和滤泡上皮细胞失分化所驱动。FOXM1信号通路上调可能与DTC进展相关。根据基因型-表型相关性，DTC从广义上可分为 BRAF ^V600E样， RAS样和非 BRAF非 RAS样三组。对于纯滤泡结构甲状腺肿瘤而言，有无PTC细胞核特点其基因学改变并无明显不同。突变负荷为FTC复发和死亡率独立预测因子。滤泡生长模式甲状腺肿瘤预后判定缺乏特异性基因标记物，需结合临床、病理和基因学改变指导临床治疗。