肺癌

肺癌领域的顽疾小细胞肺癌（SCLC）的治疗模式在近30年中经过屡屡尝试，一直没有明显改变。最近随着基础和临床研究的推进，在免疫治疗、抗血管治疗，新型化疗药物等领域的探索终于给SCLC的治疗带来了转机，建立了SCLC的新的治疗模式，成为SCLC治疗新的里程碑，让SCLC患者看到了希望之光。

免疫治疗在多种实体瘤中取得了丰硕的成果，也为小细胞肺癌患者带来福音。在SCLC中，免疫治疗的研究是以PD-1、PD-L1抑制剂为主，现有的研究数据更多的来自复发SCLC的治疗，一线治疗和维持治疗陆续开始有结果呈现。SCLC免疫治疗的研究绝大多数是在非选择人群中进行，联合治疗是主要的发展趋势。虽然与NSCLC相比，SCLC免疫治疗研究的结果仍有限，但也带来SCLC临床实践的改变。

Nivolumab率先打破小细胞肺癌20年无新药获批的沉寂，2018年8月FDA批准Nivolumab用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌，成为首个获批的小细胞肺癌三线治疗选择。此次获批是基于一项nivo单药，不同剂量的nivo联合ipi方案治疗至少经一个方案治疗进展的小细胞肺癌的疗效和安全性的1/2期研究（checkmate032研究）。这项研究分为随机队列和非随机队列。2015年ASCO上首次公布了CheckMate 032研究的初步结果，研究发现无论是nivo单药还是nivo联合ipi治疗复发SCLC都是安全有效的；2015年ESMO中公布无论敏感复发还是耐药复发SCLC都能从Nivolumab±Ipilimumab治疗中获益；2016年ASCO上报告nivo 1mg/kg和ipi 3mg/kg的剂量组合较其他剂量组合在ORR，OS具有优势，将nivo 1mg/kg+ipi 3mg/kg作为后续研究中联合治疗的剂量选择。这些结果于2016年6月在Lancet Oncol在线发表。2016年WCLC公布nivo和nivo+ipi治疗复发小细胞肺癌2年的生存率分别为17%和30%；2017年ASCO首次报道了随机队列的结果，与非随机队列的结果一致，同时也报道了非随机队列、随机队列汇集分析的结果，截止到2017年3月研究共纳入意向治疗人群401例（nivo单药：245例，Nivolumab±Ipilimumab：156例），研究发现在未经选择的SCLC中，nivo联合治疗较单药治疗有更高的缓解率；无论治疗线数，铂类敏感还是耐药的SCLC患者，Nivo联合ipi均有良好的应答。另外，CheckMate 032研究也探索了PD-L1表达与疗效的相关性，研究采用Dako 28-8 mAb检测PD-L1的表达，PD-L1阳性定义为肿瘤细胞PD-L1 ≥1%，在非随机队列中有116例患者进行了PD-L1检测，18%（21/116）的患者PD-L1表达阳性，但Nivolumab±Ipilimumab治疗SCLC的疗效与PD-L1表达状态无关性。随后在2017年WCLC上又公布了CheckMate 032研究中关于TMB与免疫治疗疗效的探索性分析，211例患者评估了TMB情况，研究发现高TMB的患者有更高的ORR，获得CR/PR的患者较SD/PD的患者有更高的TMB，高TMB患者nivo+ipi治疗的PFS和OS分别为7.8个月和22.0个月，探索性分析的结果也发表在cancer cell杂志。研究认为在高TMB的SCLC患者免疫联合治疗有最大的临床获益，研究认为TMB是SCLC免疫治疗潜在的标志物。正是基于CheckMate 032研究的结果，2017年首次将免疫治疗写入NCCN SCLC治疗指南，推荐Nivolumab±Ipilimumab作为复发SCLC二线治疗选择（2A）。2018年这项研究随机和非随机部分nivo单药治疗三线及以上患者的结果在JTO杂志发表，109例患者的ORR为11.9%，PFS为1.4个月，OS为5.6个月，与全体人群的结果相似，而且nivo单药治疗三线以上SCLC的应答持续时间达17.9个月，基于这部分数据nivo单药率先获得SCLC三线治疗适应证。2019年CSCO肺癌指南中也增加了Nivolumab作为SCLC三线及以上治疗的Ⅱ级推荐（2A类证据）。可见免疫治疗成为SCLC患者触手可及的治疗选择。

Pembrolizumab是在复发SCLC免疫治疗中的又一个明星。最初Pembrolizumab选择在PD-L1阳性表达的复发SCLC开展研究，Keynote028研究是一项1b期研究，研究纳入24例PD-L1阳性SCLC，Pembrolizumab单药治疗的ORR为33.3%，OS为9.7个月，从这项小样本的研究中看到Pembrolizumab单药治疗PD-L1表达的复发SCLC具有良好的抗肿瘤活性。随后Pembrolizumab进一步扩大人群在非选择的复发SCLC中进行了Keynote158研究。Keynote158研究是涵盖10个瘤种的2期篮子研究。纳入107例复发SCLC患者，在非选择人群中Pembrolizumab单药治疗的ORR为18.7%，中位的OS为8.7个月，Keynote158研究也进行了PD-L1表达与Pembrolizumab治疗疗效的分析，研究采用Dako 22C3mAb检测PD-L1的表达，对PD-L1阳性定义为PD-L1联合阳性得分≥1，即PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞，淋巴细胞和巨噬细胞）与肿瘤细胞总数之比×100，这项研究中PD-L1≥ 1的SCLC占39%（42/107），PD-L1阳性患者接受Pembrolizumab单药治疗的ORR为35.7%，中位的OS达到14.9个月，明显优于PD-L1阴性患者的6.0%和5.9个月，这一结果也进一步证实了Keynote028研究的结果。在2019年AACR会议上，公布了Keynote028和Keynote158两项研究中既往接受至少2个方案治疗的SCLC患者的汇集分析结果。共有83例患者纳入汇集分析，其中53例患者既往接受2个方案治疗，47例为PD-L1表达阳性肿瘤，Pembrolizumab单药三线治疗的ORR为16%，中位的PFS和OS分别为2.0个月和7.7个月，9例患者DOR超过18个月，基于这一结果，2019年第一版的NCCN SCLC指南新增了Pembrolizumab作为复发SCLC患者的治疗选择，为2A类推荐，2019年2月20日FDA也授予Pembrolizumab单药治疗≥3线SCLC优先审批资格，有望成为SCLC领域第三个获批的免疫治疗药物。

免疫治疗不但在SCLC后线治疗取得突破，在广泛期SCLC一线治疗中也大放异彩。IMpower133研究是一项比较Atezolizumab联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC的随机对照3期研究。研究的主要终点是OS和PFS。近期疗效中看到，atezo联合化疗与化疗的ORR相似，化疗组略好于atezo联合化疗组，6个月和12个月的PFS率atezo联合化疗组，大约是化疗组的2倍。免疫治疗组和化疗组的OS分别为12.3和10.3个月，atezo联合化疗可以降低广泛期SCLC患者30%的死亡风险，同样atezo联合化疗的PFS也优于化疗，分别为5.2和4.3个月，能够降低23%的疾病进展风险。IMpower133研究是广泛期SCLC一线治疗中近30年来首个获得OS改善的3期研究。这项研究的亚组分析中看到年龄≥65岁，没有肝、没有脑转移的患者免疫联合化疗获益更显著。同时这项研究也进行了标志物的探索分析。研究分析了TMB与atazo联合化疗的疗效的相关性，研究发现无论TMB的cutoff为10还是16都不能预测atezo联合化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。基于IMpower 133的结果，2019年第一版的NCCN指南也新增了Atezolizumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的推荐，而且为1类推荐优选方案。2019年3月18日FDA批准Atezolizumab联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。IMpower133研究也带来了SCLC免疫一线研究的热潮，SCLC免疫一线治疗风起云涌，包括有望在2019年下半年和年底公布结果的CASPIAN研究和keynote604研究，另外国内SCLC免疫一线治疗的也研究热情万丈，快马加鞭，这些研究能否让SCLC免疫一线治疗一路凯歌高奏，我们拭目以待。

对于SCLC这样一种顽固难治的肿瘤，免疫治疗在SCLC中的研究也不是一帆风顺的，也同样经历了失败和挫折，这些未能获得阳性结果的研究是免疫治疗在SCLC发挥完美作用的试金石。

虽然免疫治疗在SCLC三线及以上治疗独占鳌头，然而与化疗的对照二线治疗SCLC研究中却遭遇了滑铁卢。Checkmate331研究是比较nivo单药与拓扑替康或者氨柔比星治疗铂类为基础的一线治疗进展的SCLC的疗效的随机对照3期研究。虽然在总体人群中与标准二线化疗相比，nivo单药治疗在主要研究终点OS上未见优势，在次要研究终点PFS和ORR方面也逊于化疗，但是在OS的亚组分析中发现基线LDH是正常的，耐药复发的和无肝转移的患者有从nivo单药二线治疗中获益的趋势，这提示在SCLC二线治疗中免疫和化疗是各有优势人群的。未来的研究需要探索适合接受免疫二线治疗的优势人群，另外，虽然免疫单药在SCLC二线治疗中未见优势，免疫联合其他治疗是否能够优于化疗也值得探索。

通过维持治疗巩固SCLC一线治疗的战果是研究者努力的方向。免疫治疗良好的耐受性和持久的疗效是维持治疗的理想选择。然而checkmate451研究中，无论是nivo单药，还是nivo+ipi联合维持治疗与安慰剂相比，多未能延长广泛期SCLC患者的生存。在2019年的ELCC会议上公布的结果看到，虽然这项研究没有达到OS的主要重点，但是12个月后免疫维持治疗组尤其是双免疫治疗与安慰剂组的OS曲线分离，提示有部分广泛期SCLC是从免疫维持治疗中取得长久的获益。另外免疫维持治疗组在延缓SCLC复发风险中具有优势，与安慰剂相比，免疫维持治疗能够延长PFS和提高6个月的PFS率。对这项研究中维持治疗进展后治疗的分析将揭示为什么免疫维持治疗PFS的优势没能转化为OS的最终获益。另外这项研究的OS亚组分析发现，随机时间距离末次化疗时间≤5周的患者，接受Nivolumab单药维持治疗的中位OS明显优于安慰剂组，提示完成一线治疗后尽早开始免疫维持治疗有可能带给广泛期SCLC的生存获益。

从这些失败的研究中看到，虽然免疫治疗已经成SCLC治疗中的重要选择，但还不够完美，还有一些问题需要探索和明晰。首先就是SCLC免疫治疗介入的最佳时机问题。在对早期肿瘤组织和正常组织天然免疫细胞的分析中发现，在Ⅰ期NSCLC肿瘤组织中已经有Treg增加，NK细胞减少，提示免疫系统紊乱始于癌症早期。而在恶性黑色素瘤患者中还发现，随着肿瘤负荷的增加，细胞介导的免疫反应减弱。免疫新辅助和辅助治疗在NSCLC的惊人疗效，提示免疫治疗的早期介入更容易逆转肿瘤发生发展中起关键作用的免疫微环境的改变。从现有的SCLC免疫治疗的研究结果中也看到免疫单药二线、免疫维持治疗并没有超过现有的标准治疗，而IMpower133研究免疫治疗从诱导治疗开始介入SCLC的治疗一直到维持治疗，以及checkmate451研究在完成一线治疗5周内开始维持治疗都有OS的获益，这些结果是否提示SCLC免疫治疗越早介入治疗越好。对于更早的局限期小细胞肺癌接受免疫联合放化疗的能否带来更多的临床获益，相关的研究正在进行，期待这些研究的结果将为免疫治疗介入SCLC的治疗时机提供更多的数据支持。

其次疗效预测标志物的选择也是困扰SCLC免疫治疗的难题。目前nivo，pembro，atezo在SCLC中都对PD-L1表达与疗效的相关性进行了探索，但不同的药物，不同研究中PD-L1检测的平台、采用的抗体，对PD-L1阳性的定义不一致，PD-L1在SCLC的阳性率在这几项研究中也有明显差异，PD-L1表达与免疫治疗的疗效的相关也未获得一致的结论。可见在SCLC中PD-L1表达作为免疫治疗疗效预测标志物的探索首先还需建立统一的检测和评价标准。除了PD-L1表达外，SCLC中也探索了TMB与免疫治疗疗效的相关性。Checkmate032研究中高TMB的SCLC接受免疫治疗获得ORR，PFS和OS的改善，尤其免疫联合治疗获益更显著，而IMpower133研究中Atezolizumab+化疗一线治疗SCLC，在不同的cutoff值下，TMB不能预测免疫联合化疗的疗效。与PD-L1表达相似，这两项研究中TMB检测的平台不同，对TMB的定义也不一致，cutoff的确定又都参照了NSCLC的研究而确定的，难以准确反映SCLC中TMB分布，而且两个研究都是回顾性分析TMB与免疫治疗的疗效，样本量也有限，TMB与SCLC免疫治疗的相关依旧未明确。此外，SCLC中也探索了其他的标志物，研究发现Teff基因高表达的患者与atezo单药治疗SCLC有更长的PFS（irRC）和OS，但只有14例患者进行分析；在Durvalumab联合Olaparib治疗复发SCLC的2期研究中还分析了不同免疫表型与免疫治疗疗效的相关性。研究提示免疫表型为炎症型的患者接受Olaparib+Durvalumab治疗获得缓解的可能性更大。从这些研究中看到，SCLC免疫治疗标志物的研究仍在探索中，不同的药物在SCLC中尝试了不同标志物，但结果也各异；与其他实体瘤一致，单一的标志物在SCLC中也难以准确预测免疫治疗的疗效，综合评估多种指标是未来的方向。

最后，免疫治疗策略的选择也是SCLC免疫需要探索的内容。Checkmate032研究非随机队列的数据中Nivolumab联合Ipilimumab较Nivolumab单药治疗获益更多。在一些小样本的研究中也看到无论是免疫联合化疗，还是免疫联合靶向治疗比如联合PARP抑制剂与免疫单药治疗相比，免疫联合治疗更具优势。免疫联合治疗是SCLC中更有发展前景的治疗策略，不同的联合策略正在探索中。SCLC肿瘤微环境的研究发现，与NSCLC相比，SCLC中肿瘤浸润的淋巴细胞较少，尤其是CD8+T细胞少见，而且在SCLC中CD8/CD3的比例也显著减少，提示SCLC是“免疫冷肿瘤”，同时也发现SCLC肿瘤组织高表达B7-H3。B7-H3有免疫共刺激和免疫共抑制作用，其表达与肿瘤组织中TILs负相关。在NSCLC的研究中发现B7-H3高表达的患者，对PD-1抑制剂治疗的应答率低。B7-H3可能参与了SCLC免疫逃逸机制。在动物模型中PD-1抑制剂和B7-H3抑制剂联合治疗发挥协同作用，PD-1/PD-L1抑制剂联合B7-H3抑制剂可能是SCLC充满前景的联合治疗策略之一。SCLC普遍存在TP53/RB1失活，复制压力和DDR修复活性增加，使得SCLC对基因组完整性和细胞周期更加依赖，研究发现DNA损伤修复相关的抑制剂能够使细胞质DNA增加，增加细胞质的DNA通过STING信号活化天然免疫，使PD-L1表达上调，促炎症因子释放，CD8+T，T memory/eff增加，同时CD4+Thelp，Treg，耗竭型T细胞，Naïve T减少。在SCLC动物模型中也证实CHK1/PARP抑制剂联合PD-1抑制剂治疗能够发挥协同抗肿瘤作用。此外研究者也探索了免疫联合抗体偶联药物Rova-T治疗复发SCLC的安全性和疗效，研究发现在30例复发SCLC中nivo±ipi基础上联合Rova-T治疗尽管在一些患者有持续的应答，但是安全性是面临的挑战。

免疫治疗在SCLC要想实现从丑小鸭到白天鹅的蜕变，还需要深入理解SCLC免疫逃逸的机制，肿瘤免疫微环境的特征，根据SCLC的特点选择适合的人群，制定理想治疗策略和选择合理的治疗时机，还有需要开展PD-1/PD-L1以外免疫治疗的探索，SCLC免疫治疗仍然任重道远。

抗血管治疗在SCLC中由来已久，但是之前的研究都是仅有PFS获益，而没有OS改善。安罗替尼是我国自主研究的多靶点抗血管药物，除了对VEGFR2有较强的抑制作用外，对于参与肿瘤血管生成的其他信号通路如PDGFR、FGFR等同样具有强烈的抑制作用，此外安罗替尼对介导多条信号通路的c-kit也表现出现较强抑制作用。体外研究也证实安罗替尼能够抑制SCLC细胞系的生长。凭借其独特的抗肿瘤作用，安罗替尼在众多小分子多靶点药物的角逐中脱颖而出，由我国研究者发起和牵头进行了安罗替尼治疗SCLC的研究的alter 1202研究。这是一项安罗替尼对比安慰剂治疗既往至少接受2个方案治疗的SCLC的随机对照研究。研究纳入120例经组织学证实且既往接受过至少两种化疗方案治疗的SCLC患者，以2：1的比例随机分组接受安罗替尼（N=81）和安慰剂（N=38）治疗，主要研究终点是PFS。2018年WCLC首次报告结果就惊艳了SCLC的后线治疗。研究结果显示，安罗替尼组和安慰剂组患者的PFS分别为4.1个月和0.7个月（HR为0.19， P<0.000 1）。亚组分析显示，所有亚组患者接受安罗替尼治疗均有显著PFS获益，尤其是脑转移和三线治疗的患者，获益更为显著。2018年WCLC报告时，ALTER1202研究的OS数据虽然尚未成熟，但依然观察到安罗替尼与安慰剂相比有OS获益趋势，两组患者OS分别为7.3个月和4.9个月，安罗替尼降低SCLC患者死亡风险达47%。另外，安罗替尼的安全性也易于管理，且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。ALTER1202研究是唯一一项与安慰剂对照得到阳性结果的SCLC三线及以上治疗的多中心临床研究，对于改善后线SCLC治疗困境具有重要的意义，将开创SCLC后线治疗新格局。基于这样的结果，2019版的CSCO原发肺癌诊治指南SCLC部分新增安罗替尼作为SCLC三线治疗Ⅱ级推荐，并且CDE也已经受理了安罗替尼治疗SCLC适应证的申请，安罗替尼有望获批成为中国SCLC的后线治疗选择。安罗替尼在SCLC中的多方面探索都在如火如荼地进行中，包括联合免疫治疗、联合化疗以及从后线治疗前移到一线治疗、维持治疗等，希望这些探索能给我们更多的惊喜，为SCLC患者带来更多有效的治疗选择。

Lurbinectedin是海鞘素衍生物，发挥RNA聚合酶Ⅱ抑制剂的作用，能够和DNA小沟共价结合，致DNA双链断裂，诱导凋亡。Lurbinectedin能够干扰铂类耐药肿瘤细胞中异常活化的碱基切除修复，对铂类耐药肿瘤细胞也有抗肿瘤作用。Lurbinectedin独特的抗肿瘤机制和在铂类耐药细胞的抗肿瘤潜能，成为多种实体瘤包括SCLC的新希望。

2018年ASCO会议上报告了Lurbinectedin单药治疗多种实体瘤包括SCLC的Ⅱ期多中心篮子研究（NCT02454972），研究中纳入的SCLC为既往接受一线治疗的患者，在61例患者中27例为耐药复发SCLC，34例为敏感复发SCLC。结果显示Lurbinectedin单药治疗在总体患者，敏感复发和耐药复发患者的ORR分别为：39.3%，44.1%和33.3%，PFS分别为：4.1个月，4.2个月和3.4个月，OS分别为：11.8个月，15.8个月和8.1个月，血液学毒性最常见，3/4级中性粒细胞减少：39.4%；粒缺性发热：9.1%，3/4血小板减少：7.5%。鉴于Lurbinectedin良好的抗肿瘤活性，2018年FDA授予Lurbinectedin治疗SCLC孤儿药的称号。2019年ASCO上研究者更新这项研究的数据。目前纳入患者105例，其中敏感复发的患者58例，耐药复发的患者47例，ECOG评分0，1，2分的患者分别为32%，62%，6%，41%的患者存在肝转移，CNS转移的患者占3.8%，所有的患者都接受过铂类化疗，中位的无化疗间歇为3.5个月（0～16.1），而且还有7.6%的患者既往接受过免疫治疗。Lurbinectedin中位治疗4周期（1～24）。所有患者的ORR为35.2%，敏感复发和耐药复发患者的ORR分别为45.0%和22.2%，所有患者的中位OS为9.3个月，敏感复发和耐药复发患者的OS分别为11.9个月和5.0个月。安全性方面，血液学毒性依然是最常见的毒性，3/4级的中性粒细胞减少的发生率22.9%，3/4级的粒缺性发热为4.8%，3/4级的血小板减少4.8%，最常见的非血液学毒性包括腹泻、便秘，以1、2级为主。治疗相关的SAE的发生率为10.5%，没有治疗导致死亡的相关报道，有21.9%的患者接受G-CSF的治疗，26.3%的患者进行了减量。与2007年发表在JCO上拓扑替康二线治疗SCLC的随机对照3期研究的结果相比，Lurbinectedin在ORR和OS具有显著的优势，即使是耐药复发的SCLC也有五分之一的患者能够从Lurbinectedin治疗中获益。安全性方面，虽然与免疫治疗或者分子靶向药物相比，Lurbinectedin骨髓抑制更显著，但与拓扑替康3期研究中血液毒性的数据相比，Lurbinectedin血液学毒性相对较低，容易管理，是SCLC充满前景的二线治疗选择。

不同作用机制的药物联合治疗已经成为临床研究的一种发展趋势，Lurbinectedin也在联合治疗方面进行了探索。2015年ASCO上研究者展示了一项Lurbinectedin联合多柔比星治疗多种实体瘤包括SCLC的1B期研究中队列A的结果，这项研究采用3+3设计，Lurbinectedin 3～5 mg每天+DOX 50mg/m ²，Lurbinectedin起始剂量为3.5mg，多柔比星累积剂量达450mg/m ²后，Lurbinectedin给予7mg的固定剂量，队列A纳入21例患者，ORR为67%，中位的PFS为4.6个月，耐药复发患者的ORR为30%，PFS：3.6个月，敏感复发患者的ORR达100%，中位PFS为4.8个月，研究确定的推荐剂量为Lurbinectedin 4.0mg固定剂量或者2mg/m ²联合多柔比星50mg，第一天给予，每3周1次。随后研究又在推荐剂量继续进行了剂量扩展研究，纳入既往接受不超过3个方案的多种实体瘤包括SCLC。SCLC队列中4级中性粒细胞降低为86%，4级血小板降低为19%，粒缺性发热为29%，鉴于严重的骨髓毒性，研究进行了方案修订，剂量调整为Lurbinectedin 2.0mg/m ²+多柔比星40mg，即队列B，队列B纳入在RD扩展治疗既往接受不超过3个方案治疗多种实体瘤包括SCLC。2018年WCLC也公布了队列B的结果，队列B纳入27例患者，总体的ORR，PFS和OS为37%，3.4个月和7.9个月，敏感复发患者的ORR，PFS，OS分别为50%，5.7个月和11.5个月，耐药复发患者的ORR，PFS和OS分别为11%，1.5个月和4.9个月，如果排除一线治疗30天内进展的患者，耐药复发患者的ORR，PFS和OS分别为33%，1.9个月和6.7个月，但这部分只有3例患者。4级中性粒细胞减少为68%，4级血小板减少为11%，4级粒缺性发热7%。从这项1期研究中看到Lurbinectedin联合多柔比星具有强劲的抗肿瘤活性，在敏感复发患者尤其显著。研究者在此基础上设计了一项3期研究，比较Lurbinectedin联合多柔比星与拓扑替康或CAV二线治疗SCLC的疗效（ATLANTIS），这项研究计划入组613例患者，预计在2020上半年完成，期待这项3期研究能够为SCLC二线治疗带来新的选择。

除了联合多柔比星外，在卵巢癌细胞系的研究中Lurbinectedin联合伊立替康活性成分SN38的联合治疗指数小于1，提示存在协同作用，在动物模型中进一步证实Lurbinectedin联合伊立替康较Lurbinectedin单药肿瘤抑制作用更显著，在SCLC中Lurbinectedin联合伊立替康的疗效还有待验证。另外Lurbinectedin联合骨髓毒性更低的化疗药物比如紫杉醇也在实体瘤包括SCLC进行了1期探索，2017年ESCO公布的数据显示纳入7例经治，其中耐药复发4例，3例为敏感复发，ORR为71%，敏感复发中位的PFS为3.9个月，3/4级中性粒细胞减少发生率为85.7%，有14.3%的患者发生了3/4级粒缺性发热，Lurbinectedin联合紫杉醇的疗效和毒性需要更大样本量的患者进行评估。

Lurbinectedin无论是单药还是联合其他化疗药物治疗虽然都具有良好的抗肿瘤活性，然而血液学毒性依然制约着Lurbinectedin的应用。在本次ASCO上报告的CDK4/6抑制剂Trilaciclib具有有保护造血干细胞的作用，能缓解化疗药物所致的急性和慢性骨髓毒性，如果有Trilaciclib护航，Lurbinectedin的血液学毒性的障碍是否会迎刃而解？

研究发现Lurbinectedin能够调节肿瘤微环境，诱导单核细胞凋亡，亚细胞毒剂量的Lurbinectedin还能够影响炎症因子和促血管生成因子VEGF的产生，进而影响单核细胞向肿瘤组织的迁移、黏附、聚集和肿瘤血管生成。Lurbinectedin联合血液学毒性轻微的免疫治疗或者抗血管治疗是否也能发挥协同作用，值得进一步探索。此外，Lurbinectedin也影响DNA损伤修复，与DNA损伤修复相关的其他靶向药物比如PARP抑制剂是否能进一步提高疗效？目前已经在卵巢癌，乳腺癌等实体瘤开展研究，也是未来的SCLC研究方向。

Lurbinectedin是以我们熟知的从海鞘中提取的活性成分曲贝替定为先导，开发的新型抗肿瘤药物，在2期研究中Lurbinectedin单药表现了卓越的疗效，联合治疗的探索也已启航，Lurbinectedin成为突破SCLC二线治疗困境的希望，也是自然馈赠给SCLC的一个礼物。

免疫治疗，抗血管药物以及新型的化疗让迷茫徘徊近30年的小细胞肺癌的治疗获得转机，以放化疗为主的治疗模式开始转变，根据分子分析决定治疗策略也是SCLC治疗前进的方向。目前SCLC的分子分型还在探索中，最近研究者回顾了30年来关于SCLC细胞形态学，生物特征，基因组、转录组，表观遗传学的研究，提出根据4个关键的转录因子表达的差异将SCLC分为4个亚型，针对这4种亚型分子生物学特征的深入研究，可能就会找到各个SCLC亚型的致命弱点，根据这些致命点设计药物和治疗，将开启SCLC分子分型的治疗。预示着SCLC根据分子分型进行精准治疗的时代已经为时不远。