HER2阳性乳腺癌约占到全部乳腺癌的15%～20%，是一类侵袭性很强的亚型，复发早、预后较差。抗HER2药物的问世显著改善了这部分患者的预后，显著提高了乳腺癌患者的生存，HER2不再仅仅是其预后差的指标，也是抗HER2治疗的敏感性标志。从曲妥珠单抗，到帕妥珠单抗、TDM1、拉帕替尼和吡咯替尼，国内外已有至少5种抗HER2药物被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，使HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存不断延长，中位总生存时间接近5年，一些患者甚至治愈。但是，目前仍存在一些问题，比如抗HER2药物的最佳用药顺序，ER阳性/HER2阳性患者的治疗方案选择，以及部分患者出现药物耐药后的治疗策略。本文对目前HER2阳性晚期乳腺癌的最佳治疗顺序，抗HER2药物的耐药机制以及克服耐药的新策略作一综述。

HER2阳性晚期乳腺癌应该接受抗HER2治疗联合化疗。根据既往是否接受过曲妥珠单抗治疗以及辅助曲妥珠单抗停药的时间来区分耐药和判定治疗线数很关键。既往未接受过曲妥珠单抗治疗或者辅助曲妥珠单抗12个月后复发的HER2阳性晚期乳腺癌患者，遵循晚期一线抗HER2治疗。如果在辅助曲妥珠单抗治疗期间或者辅助治疗12个月内复发的患者，遵循二线抗HER2治疗。

对于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及紫杉类为首选方案。H0648g和M77001两个临床研究奠定了曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的地位，H0648g中在标准化疗方案中加入曲妥珠单抗，中位无疾病进展时间（PFS）从4.6个月延长至7.4个月，客观缓解率从32%提高至50%，中位总生存（OS）提高24%，从20.3个月延长至25.1个月。M77001研究是一项多西他赛±曲妥珠单抗的Ⅱ期研究，PFS从5.7个月提高到10.6个月，OS从22.7个月延长到31.2个月。另外，HERNATA、BCIRG007、US Oncology、CHAT等研究探索了一线治疗中曲妥珠单抗与不同的化疗方案配伍，PFS从10.7个月到17.9个月，给HER2阳性乳腺癌患者带来了巨大的希望，但是中位生存期到约40个月时似乎到达了瓶颈。

帕妥珠单抗是另一种人源化单抗，与曲妥珠单抗有协同作用。帕妥珠单抗结合HER2胞外结构域Ⅱ，抑制HER2异源二聚化，进而抑制HER2异源二聚体激活的下游信号的产生。曲妥珠单抗结合于HER2胞外结构域Ⅳ，抑制同源二聚体的形成及其下游信号的产生。因此，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗可以全面抑制HER2下游信号通路。另外，单抗类药物的ADCC效应，是抗体结合于HER2标记肿瘤细胞，通过免疫细胞识别，最终诱导肿瘤细胞的凋亡，有效降低肿瘤负荷，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的ADCC效应可以叠加。

CLEOPATRA研究在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中具有里程碑式的意义。既往未经治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌808例，随机到帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗±多西他赛两组，主要终点PFS显著延长6个月，从12.4个月延长到18.5个月（HR0.62， P<0.001），随访8年OS从40.8个月延长到57.1个月，8年OS率在双靶组为37%。中国人群中的桥接研究PUFFIN主要研究终点PFS从12.4个月提高到14.5个月（HR0.69），验证了和CLEOPATRA结果的一致性。所以，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗是晚期一线的标准治疗方案。

HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗为TDM1。EMILIA研究中对既往接受了曲妥珠单抗和紫杉类治疗且辅助治疗6个月内进展或针对转移性疾病治疗后进展的患者，比较TDM1和拉帕替尼联合卡培他滨的疗效，PFS从6.4个月提高到9.6个月（HR=0.65， P<0.001），OS从25.9个月提高到29.9个月（HR0.75， P<0.005）。TDM1之后可以选择拉帕替尼联合卡培他滨，其次为吡咯替尼联合卡培他滨。对于既往一二线未接受过TDM1治疗的患者，三线选择TDM1仍可以显著延长PFS和OS。

可见，HER2阳性晚期乳腺癌在抗HER2基础上的治疗疗效十分明显，表现在有效率、TTP（或PFS）和OS的提高或延长，并且随着解救方案的不断优化，尤其是新型靶向药物的诞生和双靶向药物策略的运用，上述疗效进一步提升。一些患者甚至达到了临床完全缓解。由于晚期乳腺癌治疗策略上主张持续的抗HER2维持治疗，因此一些患者长期维持在临床完全缓解的状态，为晚期乳腺癌治愈带来希望。但是，目前对于晚期乳腺癌治愈没有统一的标准，因为即使是早期乳腺癌，经过标准的综合治疗10年后，甚至20年后仍有复发转移的风险。不过，通常的早期乳腺癌患者的复发高峰发生在术后第2至3年和第7至8年间，而且，第7至8年间的复发高峰较前显著降低，因此，临床上的5年和10年生存率十分重要，10年以后的复发转移概率十分低。我们查阅了大量病例研究文献和综述发现，晚期乳腺癌患者临床完全缓解（CR）后，一些经历长期维持治疗继续维持CR状态患者的远期复发（进展）和生存规律与早期乳腺癌患者的远期复发和生存十分相似性，即CR维持10年后，其20年的无进展（再复发）生存率完全一样，表明这时候的临床CR实际是一种治愈状态。

鉴于晚期患者的治疗策略和临床循证证据与早期患者的辅助治疗显著不同，后者是基于分子亚型和风险度分级以及循证医学证据相结合的策略，决定术后辅助性综合治疗策略、方案和强度。近年来，在确保生存的前提下，一些患者辅助化疗采用降阶梯（减法策略），辅助内分泌治疗和靶向治疗采用升阶梯（强化策略）。而晚期乳腺癌患者，尽管也采取了依据肿瘤分子亚型的分类治疗，但是，针对年轻、可耐受和肿瘤负荷偏大的患者，临床上大多优先选择疗效好、强度适中的治疗策略或方案，在疾病得到有效控制（肿瘤负荷显著减少）的患者，特别是临床达到CR的患者，强调维持治疗直至不能耐受。在维持治疗策略的实践中，往往会依据患者之前的毒副作用谱、机体耐受性、分子亚型、肿瘤转移灶特征等，选择合适（有效、便捷，且有意愿）、可耐受（低毒）和低廉的药物，以期适应长期维持治疗、甚至争取治愈。在2006年WHO将癌症作为慢性疾病以后，这一观念被普遍接受，尤其是晚期乳腺癌治疗领域。因此，那些经过有效解救治疗达到临床CR的患者，在长期有效的维持治疗后，一旦达到临床CR五年后仍然维持CR状态的患者，实际上已经类似于早期乳腺癌患者术后7至8年以后的状态，即其在进展（或者复发）的概率成为小概率事件，可以断定为晚期乳腺癌达到临床治愈。依据晚期乳腺癌专家共识中，即使是HER2阳性晚期乳腺癌患者，在经过抗HER2治疗达到临床完全缓解（CR）后，鉴于这类患者很可能已经达到临床治愈，可以在CR状态再维持靶向治疗2至3年后停止。

但是，即便以上论述合乎常理，对于晚期乳腺癌临床治愈标准仍缺乏可信的随机临床研究结果支持，把临床完全缓解（CR）后5年仍然无进展定义为晚期乳腺癌临床治愈标准有利于临床设计相应的研究，积累证据，使更多的乳腺癌患者争取治愈，而又不被过长的药物维持治疗困扰，达到生存和生活质量共赢。

抗HER2治疗的潜在耐药机制可能有两种主要途径，HER通路或者下游信号通路的重新激活，或通过其他旁路逃避HER通路的抑制。

HER2受体改变如磷酸化的p95能与HER3形成稳定的异源二聚体并活化下游P13K及MAPK信号通路，Δ16 HER2过表达能活化上调Src信号通路。HER受体的不完全阻断引起其他HER家族（如EGFR、HER3）的同源/异源二聚化可能引起耐药。多项临床前研究显示其他受体酪氨酸激酶（RTKs）如胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号活化和PTEN表达缺失或PIK3CA突变能高度激活PI3K/AKT/mTOR通路导致耐药。CLEOPATRA研究分析提示PIK3CA突变型较野生型PFS更短，PIK3CA突变与拉帕替尼联合卡培他滨PFS和OS也呈负相关，但与TDM1疗效无关。

大量研究支持在同时表达HER2和ER的乳腺癌细胞中两条通路存在双向交互作用。同时表达ER和HER2对比ER阳性HER2阴性患者来说内分泌治疗缺乏敏感性，ER可以作为抑制HER2的逃逸通路。同时阻断ER和双靶抗HER2治疗可以提高这部分患者的预后。

体内和体外研究也发现cyclin-D1-CDK4通路可以介导HER2靶向治疗的耐药。在移植瘤中CDK4/6抑制剂可以重新恢复靶向耐药细胞对抗HER2药物的敏感性，延迟复发。临床研究正在评估HER2阳性乳腺癌中HER2和CDK4/6抑制剂联合的疗效。

还有一些生物学特征与抗HER2治疗的反应异质性相关，包括HER2 mRNA或蛋白水平，肿瘤内生亚型，以及宿主和肿瘤微环境，如肿瘤浸润细胞（TILs）及FCyR多态性。例如CLEOPATRA研究中，高HER2蛋白及高HER2和HER3 mRNA水平与预后好显著相关（ P<0.05）。EMILIA研究中，高HER2 mRNA表达与TDM1治疗的OS获益正相关。关于TILs，CLEOPATRA研究中基质中TILs水平增加与帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、多西他赛治疗的OS延长显著相关。

TDM1的耐药机制目前仍不清楚。临床前研究已经显示CDK1/cyclin B1与TDM1发挥作用相关。沉默cyclin B1导致TDM1耐药，而在耐药细胞中增加cyclin B1水平可恢复耐药细胞的部分敏感性。其他潜在的耐药机制包括上调多药耐药蛋白（e.g.MDR1）从而降低DM1水平，修复溶酶体蛋白水解酶活性或者是溶酶体转运缺失（e.g.SLC46A3）等。

ADCs通过单抗类选择性运输细胞毒药物到抗原表达的细胞，从而提高肿瘤选择性，降低正常细胞的损伤。第一代的TDM1的成功，引领了多种新型ADCs药物快速而广泛的发展。如Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是曲妥珠单抗连接拓扑异构酶I，在临床前研究中显示出比TDM1更广的抗瘤活性，Ⅰ期研究在经过TDM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的ORR达到54.5%，在HER2低表达患者中的ORR也达到50%。SYD985为曲妥珠单抗联合duocarmycin，Ⅰ期爬坡研究中在经过多线治疗的患者中显示出良好的活性，扩展队列在HER2阳性接受中位六线治疗的患者中ORR 33%，中位PFS 9.4个月。

抗体Margetuximab是一种新型Fc工程化的单克隆抗体，与曲妥组合单抗的结合表位相同。Ⅰ期临床研究显示Margetuximab单药治疗经过多线治疗的HER2阳性肿瘤有潜在活性。Ⅲ期SOPHIA研究评估HER2阳性乳腺癌既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1的患者三线接受Margetuximab联合化疗对照曲妥珠单抗联合化疗可改善患者PFS（HR=0.76， P=0.033）。

TKIs作用于胞内段阻断HER受体家族口服的小分子药物，与单抗类相比分子量更小。拉帕替尼是第一代被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的TKI。在经过治疗的晚期HER2阳性患者中，拉帕替尼和曲妥珠单抗不联合化疗显示出OS获益，但在一线治疗中拉帕替尼联合紫杉类没有显示出对曲妥珠单抗联合紫杉的非劣效性。同样，Ⅲ期临床研究LUX-Breast-1阿法替尼联合长春瑞滨也未优于曲妥珠单抗。Ⅲ期CEREBEL研究中脑转移发生率在拉帕替尼-卡培他滨组和曲妥珠单抗-卡培他滨组之间没有差别。Ⅱ期LUX-Breast3研究显示在接受过曲妥珠单抗、拉帕替尼或者两者的HER2阳性脑转移患者中，含阿法替尼方案没有优于研究者选择的方案，并且耐受性更差，目前阿法替尼在HER2阳性乳腺癌中不再进一步研究。来那替尼是一种不可逆的泛HER TKI，根据Ⅲ期ExteNET研究被批准用于HER2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗完成一年之后的延长辅助治疗。在HER2阳性晚期乳腺癌未经治疗的患者中，Ⅱ期NEfERT-T研究显示来那替尼-紫杉并没有优于曲妥珠单抗-紫杉，中位PFS两组都是12.9个月（HR1.02，95%CI 0.81～1.27， P=0.89），腹泻及胃肠道毒性更常见（3级腹泻30.4%vs 3.8%）。Ⅲ期NALA研究在HER2阳性晚期乳腺癌接受至少2线抗HER2治疗的患者中直接比较来那替尼-卡培他滨和拉帕替尼-卡培他滨，18个月的PFS率分别是16%和7%（HR0.76， P=0.005 9），或将成为目前标准的帕妥珠单抗-曲妥珠单抗、TDM1治疗之后的治疗选择。Tucatinib是一种对HER2高选择性的口服小分子TKI，对EGFR没有明显的抑制，较少出现EGFR抑制相关如皮疹或腹泻这样的严重毒副作用。Ib期研究中，Tucatinib联合卡培他滨或曲妥珠单抗在经治的HER2阳性转移性乳腺癌中（包括脑转移患者），Tucatinib与卡培他滨联合治疗的6位患者中有5位获得客观缓解（83%）、Tucatinib+曲妥珠单抗治疗的15位患者中有6位（40%）、Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗治疗的23位患者中有14位（61%）。在脑转移患者中有42%的应答率。Tucatinib已被美国FDA授予治疗具有脑转移乳腺癌的孤儿药指定。吡咯替尼是一种不可逆的泛HER TKI，一项Ⅱ期临床研究纳入至少二线的HER2阳性晚期乳腺癌，接受吡咯替尼联合卡培他滨或拉帕替尼联合卡培他滨，吡咯替尼组的ORR78.5%，拉帕替尼组的ORR 57.1%，中位PFS分别为18个月和7个月（HR0.36 P<0.001）.相对的，吡咯替尼和AE发生率更高相关，手足综合征25%vs21%，腹泻15%vs5%，粒细胞减少（9%vs3%.）。吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨在既往接受过曲妥珠单抗联合紫杉类的HER2阳性乳腺癌患者中的Ⅲ期临床研究正在开展。

临床前和临床数据表明HER2阳性乳腺癌具有免疫原性。不同于Luminal型肿瘤，HER2阳性肿瘤有更高的突变负荷，更高的TILs数量和PD-L1阳性比例。其次，单抗类的作用机制不仅是ADCC还能产生适应性免疫。这就支持抗HER2治疗和免疫检查点抑制剂（抗PD-1和抗PD-L1）的联合。JAVELIN这项Ⅰ期研究很遗憾没有发现单药Avelumab在经治HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效。PANACEA是第一项评估帕姆单抗联合曲妥珠单抗在曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌中的Ib/Ⅱ期研究，结果显示联合方案ORR 15.2%，在PDL1阳性亚组中的中位PFS 2.7个月，中位OS 16个月。Ⅱ期KATE2研究评估TDM1联合阿替利珠单抗或安慰剂在既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性，阿替利珠单抗和TDM1联合没有显著延长ITT人群中的PFS（8.2 vs 6.8个月，HR=0.82），但探索性研究终点显示在PD-L1阳性患者中显著延长PFS。Ⅲ期NRGBR004评估紫杉类、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗一线治疗的研究正在进行中。

多项临床研究评估CDK4/6抑制剂在HER2阳性转移性乳腺癌中的作用。全球多中心随机研究MinarcHER，评估Abemaciclib和曲妥珠单抗在经治的转移性乳腺癌的作用，PATINA研究探索在标准一线治疗诱导后Palbociclib联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、AI抑制剂的获益。Ⅱ期SOLTI1303 PATRICA研究提示帕博西尼、曲妥珠单抗±来曲唑在经治（最多2-4线治疗）HER2阳性乳腺癌有效，特别是PAM50 Luminal型的患者较非Luminal型PFS明显延长（12.4 vs 4.1个月，HR0.3），提示PAM50 Luminal型可能从联合治疗获益。

通路抑制剂PI3K/Akt/mTOR通路在曲妥珠单抗耐药中发挥重要作用。PI3K抑制剂可以增强HER2信号，特别增加HER2和HER3的表达，靶向两条通路可以防止耐药发生。Ⅲ期研究评估mTOR抑制剂依维莫司联合曲妥珠单抗和紫杉类（BOLERO-1）或长春瑞滨（BOLERO-3）在晚期HER2阳性乳腺癌中的疗效不尽如人意，并且增加毒性。目前的研究重点是评估PI3KCA抑制剂，如PI3Kα特异性抑制剂alpelisib联合抗HER2治疗，PI3Kβ特异性抑制剂Taselisib与不同抗HER2药物联合，泛PI3K抑制剂Copanlisib与曲妥珠单抗联合治疗等。

抗HER2治疗显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌的预后，单抗类靶向治疗使HER2阳性MBC生存期不断延长，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及紫杉类奠定了一线标准治疗地位。TDM1是晚期二线的首选，其次拉帕替尼联合卡培他滨或吡咯替尼联合卡培他滨也可以作为选择。但是几乎所有的患者最终都会出现耐药进展，随着耐药机制研究的不断深入，以及更多新型抗HER2治疗药物的出现，不久的将来针对耐药患者的策略将发生改变。比如新一代的ADCs在二线治疗中的作用，三线治疗中来那替尼或Tucatinib联合卡培他滨，Margetuximab联合化疗都可能成为选择。在个体化治疗时代，PDL1阳性晚期患者可以考虑抗HER2治疗联合免疫治疗，PAM50 Luminal型患者可以选择CDK4/6抑制剂与抗HER2治疗的联合。随着各种治疗手段的不断丰富，HER2阳性晚期乳腺癌将有更大的可能走向治愈。