第二章　循环系统疾病

男性患者，24岁，以“发热7天，皮疹6天，气促1天”为主诉，于2016年6月入院。入院前7天，患者受凉后出现发热（未测体温），无流涕、畏寒、咽痛、咳嗽、咳痰、关节痛、全身酸痛，自服“感冒颗粒”无好转；6天前出现畏寒、寒战，测体温达40.0℃，自服退热药后（具体不详），体温降至正常，同时左前臂出现散在红色皮疹，无瘙痒、破溃及脓点，皮疹迅速向全身蔓延，发热时皮疹明显；4天前出现全腹持续性胀痛（无放射痛），伴排便次数减少，大便干结（约3天1次），无呕吐、腹泻、呕血、黑便、尿频、尿急、尿痛、血尿。患者当地市级医院就诊，查腹部X线平片提示急性肠梗阻可能，经对症处理，腹痛、腹胀减轻后自动出院。此后，患者仍反复发热，最高体温39.3℃，皮疹呈进行性增多，大小不等，颈部及前胸部皮疹部分融合成片。1天前，患者出现气促，进食后明显腹胀，无咯血、发绀、咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛，再次于当地医院就诊。实验室检查提示血白细胞、降钙素原及C反应蛋白水平显著升高，肝功能、凝血功能异常，肌钙蛋白I及N末端脑钠肽前体升高。胸腹部盆腔CT平扫见双肺弥漫性渗出病变。经亚胺培南西司他汀（1.0g，每8小时1次）、万古霉素（1.0g，每12小时1次）抗感染，地塞米松10mg静脉注射及其他对症治疗，患者气促、腹胀症状略有缓解，但仍反复畏寒、寒战，体温波动于38.5～40.3℃。患者遂来我院进一步诊治。

患者有先天性房间隔缺损病史（未曾治疗），无活动后气促，无吸烟嗜酒等不良嗜好。

体温37.5℃，脉搏98次/分，呼吸24次/分，血压136/90mmHg，SpO ₂ 100%（FiO ₂ 41%）。急性面容，神志清楚，自动体位。颜面部、颈部、躯干、四肢、手心、掌心均可见红色斑疹，直径0.5～1.5cm不等，表面略粗糙，无鳞屑附着，无糜烂、渗出，压之褪色，无压痛。颈部、前胸部及背部皮疹密集，部分融合成片，疹间皮肤散在少量淤点、淤斑，无发红、溃疡（图2-1-1）。全身皮肤未扪及结节。左侧腹股沟可触及一大小约1cm×1cm肿大淋巴结，右腋下可触及一大小约0.5cm×0.5cm肿大淋巴结。淋巴结表面光滑，质韧，无压痛，活动度好，与周围组织无粘连。球结膜充血。上颚部可见针尖大小红色斑丘疹，未见草莓舌（图2-1-2）。咽稍充血，扁桃体无肿大。双肺呼吸音粗，未闻明显干、湿啰音，无胸膜摩擦音。心率98次/分，律齐，心音有力，胸骨左缘第二肋间可闻3/6级粗糙收缩期杂音，P ₂>A ₂，无心包摩擦音。腹部稍膨隆，腹壁柔软，全腹无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，全腹未触及包块。腹部叩诊呈鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音减弱（约1次/分），未闻振水音。无杵状指（趾），关节无畸形，双下肢无水肿。病理征阴性。

WBC 16.25×10 ⁹/L，N% 90.44%，Hb 150g/L，PLT 47×10 ⁹/L。

PCT 69.24ng/ml；CRP 129mg/L。

总蛋白（TP）58.8g/L，白蛋白（ALB）31g/L，总胆红素（total bilirubin，TBIL）25.5μmol/L，间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）19.7μmol/L，ALT 48U/L，AST 55U/L，谷胱甘肽硫转移酶（glutathione S-transferase，GST）49U/L，钾3.76mmol/L，肌酸激酶（creatine kinase，CK）559U/L，肌酸激酶-MB同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）56U/L，乳酸脱氢酶（LDH）664U/L。

PT 18.0s，APTT 45.4s，Fib 1.71g/L，FDP 142.08μg/ml，D-二聚体（D-dimer，D-D）14.71μg/ml；cTnI 3.9ng/L，NT-ProBNP 792pg/ml、

pH 7.469，PaO ₂ 94.5mmHg，PaCO ₂ 35.6mmHg，BE 1.8mmol/L， 26.2mmol/L，氧合指数305mmHg。

梅毒抗体、HIV抗体阴性。

心电图示窦性心动过速。

①双肺可见以近后胸壁为主的弥漫性渗出病变伴双侧少量游离性胸腔积液；②心包积液；③腹部CT未再发现肠管明显扩张及气液平面，无肿瘤、粪石堵塞征象。

射血分数（ejection fraction，EF）55%，左心房、右心房增大，房间隔缺损28mm；二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流阳性，心包少量积液。

①发热、皮疹，原因待查；②急性肠梗阻可能；③脓毒症、多器官功能障碍综合征（急性胃肠功能损伤Ⅱ级、弥散性血管内凝血、心肌损害、急性左心功能不全、肝功能损伤）；④双侧胸腔积液；⑤先天性心脏病（房间隔缺损）。

患者为青年男性，既往有先天性心脏病（房间隔缺损）病史，平素活动不受限，本次为急性起病。

受凉后出现发热，随后出现皮疹（进行性增多），伴畏寒、寒战、腹痛、腹胀、便秘，入院前1天出现气促、腹胀加重。查体见颜面部、颈部、躯干、四肢、手心、掌心大片暗红色斑疹，部分融合成片，部分皮损压之褪色，无脱屑。疹间皮肤少量淤点、淤斑，无发红。全身皮肤未扪及结节。左侧腹股沟、右腋下各触及一肿大淋巴结，上颚部可见针尖大小红色斑丘疹。双肺未闻明显干、湿啰音。胸骨左缘第二肋间可闻及3/6级粗糙收缩期杂音。腹稍膨隆，全腹无压痛，肠鸣音减弱（约1次/分）。

白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白等炎症指标显著升高，合并肝功能损害、凝血功能异常、心肌酶升高。

提示房间隔缺损（28mm），左心房、右心房增大，二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流阳性。

双肺可见以近后胸壁为主的弥漫性渗出病变伴双侧少量游离性胸腔积液，心包积液。

患者反复发生高热，血白细胞计数、中性粒细胞比例、降钙素原、C反应蛋白等炎症指标显著升高，提示存在感染性疾病；腹痛、腹胀、便秘，肠鸣音减弱，腹部X线平片提示急性肠梗阻可能；经治疗后复查腹部CT，未再发现肠管明显扩张及气液平面，无肿瘤、粪石堵塞征象，故可排除机械性肠梗阻；生化检查提示电解质正常，可排除低钾性肠麻痹。因此，急性肠梗阻考虑为感染导致肠道动力减弱所致，急性胃肠功能损伤（Ⅱ级）诊断明确。患者目前虽无明显出血倾向，但凝血功能检查提示PT延长，Fib下降，FDP、D-二聚体显著升高，血小板计数进行性下降，弥散性血管内凝血诊断明确。患者入院前心肌酶、肌钙蛋白水平显著升高，但心电图无相应ST-T段改变，考虑存在脓毒性心肌损害。患者有气促症状，NT-ProBNP升高，胸部CT检查见弥漫性渗出病变伴双侧胸腔积液，提示存在急性左心功能不全。生化检查提示多器官功能障碍（胃肠道、心、肝）和凝血异常，序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）6分，故脓毒症、多器官功能障碍综合征诊断明确。

综上所述，本例患者以高热、全身多处皮疹起病，合并多器官功能障碍（胃肠道、心、肝）和凝血异常，这些症状和体征无病因特异性，许多原因均可导致，在明确病因的过程中需要考虑以下问题。

患者血白细胞计数、中性粒细胞比例、降钙素原、C反应蛋白等炎症指标显著升高，故发热、皮疹首先考虑为感染性因素所致。

患者在病程中出现肠梗阻症状（可致肠道细菌易位引起感染），全身感染症状明显，炎症指标显著升高，降钙素原高达69.24ng/ml，需考虑肠梗阻继发肠源性血流感染可能，可进一步行血培养检查。但患者发病初期先有发热、皮疹，两天后才出现消化道症状，故发病初期的发热、皮疹不能以肠梗阻并脓毒血症解释。

患者有先天性心脏病，此次急性起病后，出现明显的全身毒血症状，需考虑感染性心内膜炎可能，可进一步行血培养、心脏超声等检查以明确诊断。

患者以发热起病，伴多器官功能障碍，需考虑汉坦病毒、恙虫病立克次体、钩端螺旋体等特殊病原菌感染。但患者无老鼠接触史，无典型的“醉酒貌”及全身肌肉疼痛、眼眶痛、腰痛，无明显出血征象，未发生低血压、休克，肾功能正常，故可排除流行性出血热；无野外丛林接触史，无皮肤焦痂、淋巴结肿大等特征性临床表现，故恙虫病诊断依据不足；无球结膜充血、淋巴结肿大及明显的腓肠肌疼痛等症状，故不支持钩端螺旋体病。

患者在受凉后出现发热，1天后出现皮疹，不能排除病毒感染可能。病毒感染可导致皮疹、淋巴结肿大，甚至多脏器受累，但病毒疹持续时间多为1周。本例患者的皮疹进行性加重，同时白细胞计数、中性粒细胞比例、C反应蛋白、降钙素原显著升高，故病毒感染所致可能性小，应重点考虑细菌及真菌感染可能。

该细菌所致皮疹特点主要为荨麻疹、淤点、猩红热或麻疹样皮疹，有瘙痒或灼热感，也可表现为大小不等的红斑、丘疹、水疱、结节或迁移性皮下脓肿。本例患者的皮疹主要表现为大小不等的红斑，故需考虑葡萄球菌感染的可能。

好发于儿童，皮疹一般在发热后24小时内出现，48小时达高峰，在颈、躯干、四肢依次出现，皮损表现为广泛散布针尖大小、密集而均匀的猩红色皮疹，皮疹依出疹先后顺序在2～4天内完全消退，重症患者可持续一周，病程的第一周末或第二周初开始出现糠屑样脱皮。本例患者皮损特征、皮疹演变过程均与之不符，故为溶血性链球菌感染的可能性小。

该真菌感染所致皮疹特点为隆起于皮肤的丘疹中央发生坏死，坏死处呈脐窝状，常发生于免疫力低下患者，如HIV感染者。本例患者虽存在细胞免疫功能低下表现，但皮疹特点与马尔尼菲青霉菌感染所致皮疹不符。目前尚无其他真菌感染的证据。

综上所述，本病例目前感染病灶不明确，病原体不明，需考虑肠梗阻继发肠源性血流感染可能，亦不能排除感染性心内膜炎以及合并病毒感染可能，需进一步完善检查，明确感染灶及病原体，可选择覆盖革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌的药物进行抗感染治疗，同时尚需抗病毒治疗。

血常规：WBC 10.74×10 ⁹/L，N% 80%，EO% 0.8%，EO计数0.13×10 ⁹/L，晚幼粒细胞3%，杆状细胞5%，Hb 149g/L，PLT 11×10 ⁹/L；凝血功能：PT 17.4s，Fib 1.80g/L，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）47.0%，FDP 296.5μg/ml，D-二聚体>20μg/ml；NT-ProBNP 5430pg/ml，cTnI 0.98ng/ml；肝肾功能：ALB 34g/L，TBIL35.80μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）13.7μmol/L，IBIL22.1μmol/L，甘油三酯（triglyeride，TG）2.81mmol/L，LDH 2110U/L，CK 236U/L，CK-MB 30U/L；毒品全套（K粉、冰毒，摇头丸、安非他明、三唑仑、大麻、吗啡、可卡因）均阴性。动脉血气分析（FiO ₂ 41%）：pH 7.479，PaO ₂ 84.3mmHg，PaCO ₂ 32.6mmHg，BE 0.8mmol/L， 24.2mmol/L，Lac 1.0mmol/L，氧合指数206mmHg。

PCT 46.6ng/ml；CRP 138.00mg/L；真菌D葡聚糖、曲霉菌抗原检测阴性。内毒素定量<0.01Fu/ml。肺炎支原体IgM、乙型流感病毒IgM阳性。单纯疱疹病毒抗体IgM 2.4>1.1为阳性），IgG 26.2（>1.1为阳性）。痰培养及尿培养均未检出细菌、真菌。多次血细菌、真菌培养7天均阴性。骨髓细菌、真菌培养阴性。肥达反应阴性。恙虫病抗体、流行性出血热抗体、钩端螺旋体抗体均阴性。

体液免疫：C3 0.63g/L（正常参考值：0.9～1.8g/L），C4 0.07g/L（正常参考值：0.1～0.4g/L），IgM 3.220g/L（正常参考值：0.4～2.3g/L），IgE 580IU/ml（正常参考值：0.0～100IU/ml）；细胞免疫：CD3 41%（正常参考值：55%～84%），CD4 24%（正常参考值：31%～60%），CD8 12%（正常参考值：13%～41%），CD3细胞计数178/μl（正常参考值：690～2540/μl），CD4细胞计数96/μl（正常参考值：410～1590/μl），CD8细胞计数47/μl（正常参考值：190～1140/μl）；PR3-ACNA、MPOACNA、抗肾小球基底膜抗体阴性；自身免疫全套检查均阴性。

①三尖瓣部分腱索及瓣叶异常高回声附着（图2-1-3），考虑为赘生物（大小约2.0cm×1.2cm）；②房间隔中部分流，考虑房间隔缺损（2.2cm）；③心包中等量积液；④左心室收缩功能未见明显异常。

心电图提示窦性心动过速。床边全腹超声检查提示轻度脂肪肝，脾轻度增大。床边胸部X线片见心影增大，心包积液（图2-1-4）。骨髓穿刺涂片显示粒细胞系增多、核左移，同时巨核细胞产血小板不良（图2-1-5）。

给予亚胺培南西司他汀（1g，每8小时1次）联合万古霉素（1g，每12小时1次）抗感染，阿昔洛韦抗病毒，肝素抗凝，辅以营养心肌、保肝、营养支持、通便等治疗后，患者仍反复畏寒、寒战，最高体温40.6℃，高热时伴气促、意识模糊，甚至谵妄，心率120～140次/分，查体见球结膜、睑结膜、肩部及下肢皮肤出现散在新发淤点、淤斑；间断予地塞米松5mg或甲泼尼龙40mg静脉推注，体温可降至正常并维持24小时左右，部分皮疹消退，转为暗红色；后予洛索洛芬口服，体温波动于36.8～38.3℃，四肢皮肤新发鲜红色红斑明显增多（图2-1-6）。因亚胺培南西司他汀有加重精神症状可能，改为美罗培南（1g，每6小时1次）继续联合万古霉素（1g，每12小时1次）抗感染治疗。因监测血清万古霉素血药浓度未达标（2.1μg/ml），增大剂量至3.0g/d后复查仍血药浓度未达标（9.3μg/ml），故改为替考拉宁联合美罗培南抗感染。

血常规：WBC 9.3×10 ⁹/L，N% 65%，EO% 20%，嗜酸性粒细胞计数1.86×10 ⁹/L，Hb 115g/L，PLT 51×10 ⁹/L；血凝+DIC：PT 14.2s，Fib 3.08g/L，AT-Ⅲ 51.0%，FDP 28.2μg/ml，D-二聚体>7.35μg/ml；肝肾功能：TBIL 25.75μmol/L，DBIL 3μmol/L，IBIL 22.7μmol/L，ALT 35U/L，AST 19U/L；cTnI 0.01ng/ml，NT-ProBNP 1050pg/ml；PCT0.34ng/ml，CRP 19.1mg/L；动脉血气分析（FiO ₂ 40%）：pH 7.478，PaO ₂ 107.2mmHg，PaCO ₂ 36.3mmHg，BE 3.1mmol/L， 26.9mmol/L，Lac 0.9mmol/L，氧合指数268mmHg；IgE 980.0IU/ml。

①嗜酸性粒细胞增多症；②增生性贫血（图2-1-7）。

①三尖瓣部分腱索及瓣尖处回声稍增强，入院前所见赘生物消失；②房间隔中部分流，考虑为房间隔缺损；③心包少-中等量积液；④左心室收缩功能未见明显异常。

头部CT未见颅内明显异常征象；胸部CT见胸腔及心包少量积液（图2-1-8）。

经上述治疗1周，患者腹痛、腹胀、气促明显减轻，炎症指标较入院时明显下降，感染有所控制，心功能、肝功能较前明显改善，心脏超声示原有赘生物消失。结合治疗效果及相关检查结果，患者发热可排除真菌感染、恙虫病、流行性出血热、钩端螺旋体感染所致可能。患者反复发热（体温>38℃），并有皮疹、淋巴结肿大，外周血象及骨髓嗜酸性粒细胞升高，IgE进行性升高，难以用感染解释，提示可能存在过敏因素。追问病史得知，患者本次发病前2个月曾因感冒服用“感冒颗粒”，发病后再次服用该药，结合临床表现，药物超敏综合征诊断可明确。

①急性感染性心内膜炎；②脓毒症；③药物超敏综合征；④多器官功能障碍综合征；⑤先天性心脏病（房间隔缺损）。

停用所有可疑致敏药物，如洛索洛芬等非甾体类抗炎药物；在用万古霉素联合美罗培南治疗过程中，患者反复出现皮疹，需考虑糖肽类抗生素和美罗培南过敏可能。调整抗感染方案为利奈唑胺联合阿米卡星。患者单纯疱疹病毒抗体IgM检测阳性，提示近期存在单纯疱疹病毒感染，故在阿昔洛韦抗病毒治疗基础上予小剂量甲泼尼龙（40mg/d×2d→20mg/d×2d→16mg/d×2d，以12mg/d维持）抗炎、抗过敏。经上述方案治疗4天后，患者体温降至36.8～37.2℃，皮疹明显消退（图2-1-9），监测血常规嗜酸性粒细胞比例从20%下降至12%，IgE下降至298IU/ml。病情稳定转普通病房继续治疗，甲泼尼龙12mg/d维持2周，并缓慢减量，疗程达8周，随访嗜酸性粒细胞比例降至正常。

患者本次急性起病，以发热、皮疹为首要表现，全身毒血症状明显，血象、骨髓象出现明显核左移现象，PCT 69.24ng/ml，CRP 129mg/L，感染征象明显，发病初期发热、皮疹的病因仍考虑为感染性因素所致。患者有房间隔缺损的心脏基础疾病，存在眼结膜、皮肤淤点、淤斑等血管栓塞征象，超声心动图发现三尖瓣赘生物，故发热、皮疹的病因考虑与急性感染性心内膜炎相关。

参考相关指南推荐的急性重症感染性心内膜炎的初始经验性治疗方案（宜选用氯唑西林或苯唑西林，青霉素过敏患者选用万古霉素），鉴于本例患者青霉素皮试阳性，且入院前即存在急性胃肠损伤、脓毒症、多脏器功能障碍，故选择美罗培南覆盖肠道细菌，联合稳可信抗感染治疗。

经抗感染治疗后，患者脏器功能改善，炎症指标明显下降，但仍有反复发热、皮疹，且嗜酸性粒细胞明显升高，IgE进行性升高，感染性心内膜炎无法解释，需考虑合并其他疾病的可能：①系统性红斑狼疮：本例患者出现全身皮疹、血小板低下，细胞免疫功能低下（CD3、CD4、CD8下降），补体C3下降，故需考虑系统性红斑狼疮可能；但自身免疫各项检查均正常，故可排除该病。②淋巴瘤：常发生在淋巴结和（或）其他部位（如脾、肝、肺等），无特异性临床表现，多表现为无明显原因的体重减轻、发热，可有皮疹、白细胞减少、贫血或血小板减少。本例患者仅左侧腹股沟、右腋下触及肿大淋巴结，无明显体重下降、白细胞减少，两次不同部位骨髓穿刺均未见淋巴瘤细胞，且IgE及嗜酸性粒细胞明显升高，与淋巴瘤表现不符。③传染性单核细胞增多症：可有发热、皮疹、淋巴结肿大的临床表现。本例患者血及骨髓检查均未发现异型淋巴细胞，故可排除传染性单核细胞增多症。④药物超敏综合征：本例患者在抗感染治疗的同时用洛索洛芬退热后皮疹有增多趋势，且血IgE呈进行性增高，外周血、骨髓象均显示嗜酸性粒细胞增多，提示存在过敏因素。追问病史得知，患者本次发病前后服用同一种解热镇痛药，结合病程中反复发热、广泛皮损、嗜酸性粒细胞显著增多、IgE水平进行性增高、两个部位淋巴结肿大、单纯疱疹病毒抗体IgM阳性，可诊断药物超敏综合征。

在本病例，发热和皮疹贯穿在整个病情演变过程中，无法完全以感染解释，最后明确药物超敏综合征诊断。

药物超敏综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome）又称为药疹伴嗜酸性粒细胞增多和多系统反应综合征（drug-rash with eosinophilia and systemic syndrome），是一种具有发热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重全身性药物反应，潜伏期2～6周（平均3周），停用药物后症状迁延1个月以上。常见病因有：①药物：常见于抗癫痫药（尤其芳香族抗癫痫药）、磺胺类药物、抗抑郁药、非甾体类抗炎药、抗痛风药、抗菌药物等；②病毒感染：药物超敏综合征患者常有人疱疹病毒（human herpes virus-6，HHV-6）感染，每2～6周出现HHV-6周期性再激活，在发病后3～4周抗HHV-6特异性IgG抗体明显增高；③遗传：大多数药物的乙酰化由N-乙酰转移酶2（NAT2）来完成，乙酰化表型（快、中等、慢）与NAT2基因型相关，只有快乙酰化表型能保护机体免受药物活性代谢产物引起的损害，而药物超敏综合征患者常表现为慢乙酰化基因表达增强；④原有疾病复发：患有艾滋病、系统性红斑狼疮、肾功能不全、恶性肿瘤等患者，发生药物超敏综合征机会增加。

药物超敏综合征尚无统一的诊断标准，目前多采用以下标准：①迅速出现皮损；②体温>38℃；③至少两个部位淋巴结增大；④至少1个内脏器官受累；⑤至少伴有下列1项血液学改变：淋巴细胞升高或降低；嗜酸性粒细胞百分比或绝对计数升高；血小板计数降低。符合上述3项或以上可确诊。

①及时停用可能导致药物超敏综合征的相关药物。②予糖皮质激素抗炎：糖皮质激素有使HHV-6再激活，引起病毒感染扩散的危险，但对于CD8 ⁺CTL占优势的细胞毒性型过敏反应，不伴有免疫功能低下及重症感染者可使用糖皮质激素治疗。③予环孢素A调节免疫力：对于急剧进展的重症药物超敏综合征及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用糖皮质激素冲击治疗的患者，可予环孢素A。④静脉用免疫球蛋白增强免疫力：免疫球蛋白含有抗病毒的自然抗体，也含有抗FasL自然抗体而阻碍Fas-FasL结合，从而抑制Fas介导的角质形成细胞凋亡；提高糖皮质激素受体的敏感性，可用于有免疫功能低下或重症感染而不宜采用糖皮质激素冲击治疗患者。⑤血浆置换与双重血浆过滤分离体内抗体：可去除血浆中的药物毒性代谢产物、抗体及细胞因子，对于不宜采用糖皮质激素冲击治疗或治疗无效的重症患者可选用，可同时联用静脉免疫球蛋白。

本例患者感染性心内膜炎和药物超敏综合征同时存在，在积极抗感染且感染得到有效控制情况下，在抗病毒治疗基础上予小剂量糖皮质激素抗炎，同时停用所有导致药物超敏综合征的可疑药物，使得患者发热、皮疹迅速缓解。

很多疾病均可出现发热伴全身或局部皮疹，造成诊断困难，临床医师在工作中必须仔细观察皮疹的形态、分布、与发热出现的时间顺序以及伴随症状等，根据病史、体格检查和实验室检查结果综合分析、鉴别，认真观察疾病演变过程，反复追问病史，回顾治疗效果，方能做出正确诊断。