第一章　新型冠状病毒生物学特点

1937年，人类首次从禽类分离出冠状病毒（coronavirus，CoV）。1965年，Tyrrell等将普通感冒患者鼻冲洗液接种到人胚气管细胞，检测到病毒增殖，在电子显微镜下观察其表面有形似皇冠的棘突而被命名为冠状病毒。CoV是一种有包膜（或囊膜）的正链线性RNA病毒，也是一种最大的RNA病毒，是人类和脊椎动物的重要病原体，可感染人、畜、禽、蝙蝠、小鼠等多种野生动物的呼吸道、胃肠道、肝脏和中枢神经系统。CoV在过去二十年中造成了两次流行病的大规模暴发，即2002年严重急性呼吸系统综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）和2012年中东呼吸系统综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS），CoV从动物传播给人类的可能性得以证实。CoV属于冠状病毒科的冠状病毒亚科，该亚科包括甲、乙、丙、丁（α，β，γ和δ）四个属。

2019年12月，中国武汉先后出现了多例不明原因肺炎患者，其中有些患者的临床表现类似于SARS。对部分患者呼吸道样本进行病毒分离和核酸检测，确定其病原为一种新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV），世界卫生组织（WHO）随后将其更名为SARS-CoV-2，由其引起的具有高度传染性的疾病，被称之为19冠状病毒病（2019 coronavirus disease，COVID-19）。国家卫生健康委员会在2020年2月21日颁布的国卫医函［2020］70号文件明确说明：将“新型冠状病毒肺炎”英文名称修订为“COVID-19”，与WHO命名保持一致，中文名称不变。SARS-CoV-2与17年前暴发的SARS冠状病毒极为相似。而且，相较于SARS来说，SARS-CoV-2具有更强的人传人特性，并迅速传播到各大洲的现象使得WHO将正在中国暴发的新型冠状病毒肺炎疫情宣布为国际关注的公共卫生突发事件。SARS-CoV-2与急性呼吸系统综合征冠状病毒（SARS coronavirus，SARS-CoV）和中东呼吸系统综合征冠状病毒（MERS coronavirus，MERS-CoV）相似但并不完全相同，都属于冠状病毒家族。SARS-CoV-2属于β属冠状病毒，有包膜，多形态，呈圆形或椭圆形颗粒，直径为60～140nm，其基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别。

武汉病毒研究所石正丽研究团队发现SARS-CoV-2序列与一种蝙蝠冠状病毒在全基因组水平上相似度高达96%，表明蝙蝠可能是该新型冠状病毒的自然宿主 ^［1］。物种基因的差异使得存在于蝙蝠体内的祖病毒并不能有效利用人类易感细胞受体，因此从自然宿主传染给人类的可能性微乎其微。一般都需要通过在中间宿主体内“进化”以获得感染人的能力，结合人类易感细胞而感染人类。所以说，中间宿主的确定对于切断传染源起着决定性的作用。那么究竟什么动物是SARS-CoV-2的中间宿主呢？目前对于SARS-CoV-2的中间宿主研究尚存在争议，2020年1月24日，北京大学的一个课题组率先通过一种病毒宿主预测算法计算出水貂可能为SARS-CoV-2的中间宿主 ^［2］。2月7日，岭南现代农业科学与技术广东省实验室与华南农业大学合作，通过病毒分离鉴定以及分子生物学检测方法发现从穿山甲中分离出的病毒株与目前感染人的毒株序列相似度高达99%，提示穿山甲可能是SARSCoV-2的潜在中间宿主 ^［3］。但是目前对于SARS-CoV-2的中间宿主学术界仍然众说纷纭，尚无定论。

通过对SARS-CoV和MERS-CoV的研究得知冠状病毒对紫外线和热敏感，56℃ 30分钟、75%乙醇、乙醚、含氯消毒剂、氯仿和过氧乙酸等脂溶剂均可有效灭活病毒。SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒，RNA在空气中是容易分解的，但是SARS-CoV-2外面包有一层蛋白外壳，相当于给病毒穿上了“盔甲”，增加了其在环境中的稳定性。由于病毒必须依赖于活体细胞才能存活和增殖，在体外的活性迅速降低，在光滑的物体表面如金属扶手或者电梯按键等，可以存活数小时，如果温度、湿度合适有可能存活达5天。SARS-CoV-2主要是通过空气飞沫传播，可以是呼吸道直接吸入了含有病毒的飞沫，也可以是间接通过接触了带有病毒飞沫的物体，如桌面、门把手或电梯按钮等，又触摸了自己的口鼻或者眼睛而导致感染。还有一种就是病毒附着于空气中的小的颗粒物表面，形成气溶胶，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度的气溶胶的情况下存在经气溶胶传播病毒的可能性。最近有专家组在新型冠状病毒肺炎感染患者的肛周和粪便中检测到SARS-CoV-2的核酸，虽然尚未找到粪-口传播的证据，但是不能排除存在粪-口传播的可能性。

SARS-CoV-2主要是通过高度糖基化的同源三聚体棘突蛋白S进入宿主细胞。S蛋白有S1和S2两个亚基，S1形成棘突的头部，S2组成棘突的柄部。S蛋白历经结构变化将病毒融合进入宿主细胞的细胞膜，此过程包括病毒的S1亚基结合到宿主细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）上，引发三聚体不稳定性的发生，进而造成S1亚基脱落，暴露出位于S2亚基的融合区，与S2亚基形成高度稳定的融合结构，从而使SARS-CoV-2的S蛋白形成可以轻易与宿主细胞受体ACE2结合的空间构象。ACE2集中分部在上呼吸道、Ⅱ型肺泡细胞以及肠道上皮细胞顶端的细胞膜上，这和冠状病毒感染部位十分吻合。研究表明，SARS-CoV-2引发病毒感染的致病机制虽然与其他冠状病毒的致病机制类似，但传染性更强。美国Jason S.McLellan教授等通过分析计算得出，SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2的亲和力远高于SARS-CoV的S蛋白，相当于SARS-CoV的10～20倍以上 ^［4］，进一步说明新型冠状病毒肺炎更容易发生人与人之间的传播。截止到2020年2月21日，全国新型冠状病毒肺炎确诊人数已超过七万例，也充分表明SARSCoV-2的传染性明显强于SARS-CoV。病毒一旦进入细胞内，就会在细胞内迅速扩增，生成更多的新病毒颗粒，释放后进一步感染周围正常细胞，进而引起人体的免疫细胞对感染病毒的细胞进行猛烈攻击，造成机体大量细胞的损害和多器官的功能障碍，严重时可以引起炎症风暴造成重症肺炎、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征或多器官功能衰竭等而危及生命。

目前国内外科学家们正在努力对SARS-CoV-2的S蛋白进行深入解析，以期为进一步精确的疫苗设计以及抗病毒药物的研发提供重要的结构生物学基础，这将有利于促进全球对于新型冠状病毒肺炎相关医疗对策的制定。