第三节　烯烃的环氧化反应

烯烃环氧化在药物合成中应用广泛，有些药物分子中含有环氧乙烷的结构单位，环氧化反应及环氧化合物的开环等反应在药物合成中占有重要位置。环氧乙烷衍生物是性质活泼的一类化合物，很容易被亲核试剂进攻而开环。水解后可生成1，2-二醇类化合物，反应可被酸或碱所催化。

酸催化：

在酸性条件下，环氧化合物首先质子化，对碳-氧键的断裂起催化作用，而离去基团为醇羟基，也有利于碳-氧键的断裂。但在酸性条件下亲核试剂的亲核性也有所降低。这类反应可按S_N1进行，也可按具有S_N1特性的S_N2进行。1，2-环氧丙烷的反应是按后者进行的。试剂向质子化的环氧环进攻，C-O键部分断裂。若正电荷向取代基较多的碳原子分散，则形成的S_N2过渡态能量较低 （途径a），所以，在酸性条件下，C-O键的开裂发生在取代基较多的一端。

碱催化：

在碱性条件下，环氧环受强亲核试剂的进攻，而离去基团也是一种强碱，反应按S_N2机理进行，亲核试剂进攻空间位阻较小的碳原子，所以环的开裂发生在取代基较少的一端。

但这种选择性并不太强。

除了水解以外，环氧乙烷及其衍生物还可发生许多开环反应。在有机合成中具有广泛的用途 （图2-3）。

烯类化合物环氧化的方法较多，分述如下。

一、氧气氧化

在活性银的催化下，乙烯可以被空气中的氧直接氧化，生成环氧乙烷，也叫氧化乙烯。这是工业上制备环氧乙烷的主要方法。

其他烯烃的空气直接氧化很少获得成功，主要原因是处于烯丙位的C-H 键更易被氧化，生成大量的副产物。

由于氧气价格低廉，绿色环保，以氧气为氧源的环氧化受到普遍的重视，并已取得了不少进展。以氧气为氧源的均相催化体系也有一些报道，并且一些体系也取得了较好的结果，但是催化剂多是金属配合物，稳定性低，而且回收困难。

氧用N-羟基邻苯二甲酰亚胺、吡啶和Mn（Ⅲ） 的四苯基卟啉氯化物活化后，可以将苯乙烯、环己烯、1，2-二苯乙烯环氧化。

加入催化量氮氧化物 （NO₂，NO⁺， NO） 后，有位阻的烯烃可以被氧气环氧化。在锌粉存在下，以溶于丙酸和1，2-二氯乙烷的三氯化铕为催化剂，氧气可以将1-己烯环氧化。

过渡金属配合物催化的氧分子的烯烃环氧化也是化学家研究的热点。以Co（Ⅱ）、Ni（Ⅱ）、V（Ⅳ）、Fe（Ⅲ）、Mn（Ⅲ） 的配合物为催化剂，烯烃和环烯能够被分子氧环氧化。形成配合物的配体主要有席夫碱类、卟啉类、酞菁类、二酮类等。较好的催化剂是Ni（Ⅱ）-β-二酮配合物。

有报道称，在1，2-二氯乙烷中，加入醛类化合物，并通入氧气，可以将烯烃氧化为环氧乙烷衍生物。反应中是利用醛的自动氧化原位生成过酸，最后将烯氧化为环氧化合物。

例如1，2-环氧环己烷的合成，环氧环己烷为农药克螨特等的中间体。

1，2-环氧环己烷 {1，2-Epoxy-cyclohexane，7-Oxa-bicyclo［4.1.0］heptane}，C₆H₁₀O，98.14。无色液体。bp 129～130℃。1.4520。

制法　宋国强， 王钒， 吕晓玲等.江苏石油化工学院学报，1999 ， 11（3）：13.

在一安有导气管和冷凝回流装置的100 mL 四口反应瓶中， 加入含有10 mmol 环己烯、30 mmol醛和1 mmol 催化剂Co₂O₃的30 mL 1，2-二氯乙烷。搅拌此反应液， 在50℃的恒定温度下通入一定流量的氧气进行鼓泡反应一段时间 （3h） ， 直至反应产率达到最大值。反应液经饱和碳酸氢钠溶液和水洗后， 再经无水硫酸钠干燥， 最后气相色谱定量分析环氧化产物1，2-环氧环己烷的收率为94%。

二、过氧化氢氧化

过氧化氢是一种较缓和的氧化剂。1mol过氧化氢氧化时可生成16g活泼氧，可在中性、碱性或酸性介质中用各种不同浓度的过氧化氢进行反应，通常加入一些催化剂。氧化反应温度一般不高，且反应后过氧化氢生成水，不生成有害物，产品纯度较高，是一种理想的环境友好氧源。不足的是，高浓度的双氧水具有强烈的腐蚀性及潜在的爆炸隐患，低浓度的双氧水虽然安全，操作简单，但活性太低，需要催化剂使其活化，才能达到较好的反应效果。对于低浓度双氧水的环氧化反应，化学家们将焦点集中在对催化剂或催化体系的研究上。文献报道催化体系有无机型的、有机型的；有碱性的、酸性的， 也有中性的；有均相的、非均相的；有金属催化的、也有非金属催化的等。

在碱性介质中，过氧化氢生成它的共轭碱 HOO^-，后者作为亲核试剂进行氧化反应。α，β-不饱和羰基化合物可氧化成环氧羰基化合物。例如：

生成的环氧环处在位阻较小的一边。环氧化机理如下：

在α，β-不饱和醛的环氧化反应中，醛基可能同时被氧化。例如肉桂醛在碱性条件下被过氧化氢氧化为环氧化的酸（10）。

不饱和酯的环氧化，控制反应介质的pH值，可生成环氧酸酯，例如：

但若在碱性条件下用H₂O₂或叔丁基过氧化氢，则能得到α，β-不饱和酮的环氧化合物。例如：

环氧化反应中虽然环氧环倾向于在位阻较小的一边，但光学纯度不高。上世纪末，Shioiri等人用辛可宁合成了新型季铵盐手性相转移催化剂：

利用这种催化剂，用过氧化氢氧化查耳酮及其类似物，得到高光学纯度的环氧化合物。

使用如下类型的季铵盐 ［（C₈H₁₇）₃NCH₃［PO₄{W（O）（O₂）₂}₄］^3- 作催化剂，用过氧化氢氧化烯类化合物，可以高收率的得到相应的环氧化合物。

直接用过氧化氢作氧源进行烯烃的环氧化，有效的催化剂是钨酸和钼酸系列的催化剂。将钨酸负载在N，N-二甲基甲酰胺二丁基缩醛修饰后的活性炭上，在三丁基氯化锡存在下，C₅～C₆的烯烃和2-辛烯与过氧化氢环氧化的收率可达70%～80%。

在用双氧水为氧源的烯烃环氧化反应中，金属催化剂的金属元素中以铝、锰、铼、钨、钛、铁、钼等最为常见，非金属催化剂中尤以有机物作催化剂为主。

在此类反应中，相态的接触是一个值得注意的问题，在实际反应中，相转移催化或逆向相转移催化、界面催化、在微乳液中进行反应、使用负载催化剂等都是可供选择的方法。在离子液体中、在超临界流体内、在微波辐射下、在水中或无溶剂条件下进行反应等已有不少报道。以低浓度双氧水为氧化剂、在常温或温和条件下进行的高效环氧化反应研究已引起化学工作者的极大兴趣，环氧化反应将会有更大的发展。

三、烷基过氧化物氧化

烃基过氧化物也是常用的氧化剂，例如叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢等。α，β-不饱和羰基化合物中，碳-碳双键与羰基共轭，叔丁基过氧化氢可使之环氧化。

α，β-不饱和酮的环氧化机理，首先是ROO^-的亲核加成，而后形成环氧化合物。

在过渡金属配合物催化下，烷基过氧化氢或过氧化氢可氧化其他烯烃不饱和键生成环氧化合物。烯烃的结构对环氧化速率有影响。若烯键碳原子上连有多个烃基时，可加快环氧化速率，分子中有多个双键时，往往连有较多烃基的双键优先环氧化。例如［Shen M N， Zajagek J G.J Org Chem，1970，35（6）：1839］：

在烯丙醇中，羟基对双键的环氧化有很大影响，在过渡金属配合物催化下，用烷基过氧化氢作氧化剂，可选择性地对烯丙醇的双键进行环氧化。例如：

α，β-不饱和酮，其中双键的反应能力明显降低，有时不能得到环氧化合物，而主要得到酯（Baeyer-Villiger反应） 或混合物。

α，β-不饱和醛也可以在碱性条件下生成环氧化合物，例如：

四、有机过酸氧化

有机过氧酸可将烯烃氧化成环氧化合物（顺式加成），而后水解生成反式邻二醇。例如：

有机过氧酸简称过酸，向羧酸中加入双氧水即氧化为过酸。常用的过酸有过氧甲酸，过氧乙酸，过氧三氟乙酸，过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸等。过酸一般不稳定，应新鲜制备，但间氯过氧苯甲酸是稳定的晶体。间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，可以在低于50℃的情况下进行反应。

过氧酸可与烯键发生反应生成环氧化合物，因此，是重要的环氧化试剂。氧化机理是双键上的亲电加成，过酸由位阻较小的一边向双键进攻，环氧环位于位阻较小的一边。

氧化的难易与过酸的R和双键上电子云密度有关。双键上电子云密度高，容易发生环氧化，电子云密度较低时，则应选用R为吸电子基的过酸，如CF₃CO₃H。过酸的强弱次序为：CF₃CO₃H、PhCO₃H、CH₃CO₃H。用过酸环氧化时，分子中的羟基不受影响。激素类药物，用于治疗子宫颈炎、绝经期综合征以及前列腺肥大症等的雌三醇的合成如下：

雌三醇 （Estriol，Aacifemine），C₁₈H₂₄O₃，288.39。微细结晶。可溶于乙醇、二氧六环、氯仿，不溶于水。

制法　Hosoda H， et al.Chemical and Pharmaceutical Bulletin， 1975，23：3141.

1，3，5（10）-雌三醇-16α，17α-环氧-3，17β-二醇双醋酸酯 （3）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入1，3，5 （10），16-雌四烯-3，17-二醇双醋酸酯雌 （2） 10g （28mmol）， 二氯乙烷100mL，无水碳酸钠10g，无水硫酸钠13g，搅拌下滴加过氧乙酸 （20%～30%） 27g与无水醋酸钠13g配成的溶液，控制反温度不超过20℃，约20min加完。继续搅拌反应4h。放置过夜。过滤，滤饼用二氯乙烷洗涤。合并滤液和洗涤液，以碳酸氢钠水溶液洗涤，再水洗至中性。无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯乙烷。析出结晶后静置过夜。抽滤，乙醇洗涤，干燥，得 （3） 9.0g，收率86%。

雌三醇 （1）：于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入化合物 （3） 5g，乙醇100mL，搅拌下滴加由硼氢化钾1g，氢氧化钾4g，水20mL配成的溶液，控制反应温度在25～30℃，约0.5h加完，而后继续搅拌反应1h。反应完后用冰醋酸调至弱酸性。减压浓缩至干。加入适量的水，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，于80℃干燥，得雌三醇粗品。粗品以20倍的95%的乙醇精制一次，再用乙酸乙酯精制三次，得雌三醇 （1），收率50%。

双键碳原子上连有卤素原子 （卤素乙烯类化合物）、烷氧基 （烯醚） 和酰氧基 （烯醇酯） 的化合物，在过酸作用下也可以氧化为环氧乙烷衍生物。但这些环氧化合物对酸、热非常不稳定，容易立即发生分子内重排，生成α-羰基化合物。

烯类化合物的环氧化为顺式加成过程，顺式烯烃环氧化后生成顺式加成产物；反式烯烃环氧化后生成反式加成产物。并且过氧化物是从双键上空间位阻最小的一边向烯键加成。

用40%的过氧醋酸为氧化剂，在醋酸介质中可以实现如下环氧化反应。

在此条件下反应的立体选择性很高，两种异构体的比例为89∶11。当用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）时，以己烷、环己烷、苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、叔丁醇等作溶剂，均没有如此大的比例。

用m-CPBA作氧化剂在二氯甲烷中反应，如下端基烯可以被氧化为环氧化合物，分子中的炔键不受影响（Snider B B， Zhou J.Org Lett，2006，8：1283）。

银屑病治疗药他卡西醇（Tacalcitol）中间体 （11） 可以采用该方法制备的。

又如预防和治疗肾、肝、心脏和骨髓移植排斥的药物麦考酚酸中间体 （12） 的合成：

如下α，β-不饱和酮用过氧乙酸氧化，除了生成环氧化物外，还有Baeyer-Villiger氧化产物生成。

过亚胺酸也可以将烯氧化为环氧乙烷衍生物。过亚胺羧酸可以由腈与H₂O₂直接反应来生成。常用的腈有乙腈、苯甲腈、三氯乙腈等。反应一般以甲醇作溶剂，用碳酸氢钾作缓冲剂。

过氧乙酰硝酸酯 （PAN） 可以将烯氧化为环氧化合物。

PAN环氧化的特点是无论顺式还是反式烯烃，环氧化后都是得到更稳定的反式环氧化合物。

该类反应属于自由基型反应。PAN很容易分解为自由基。

五、二甲基二氧杂环丙烷 （DMDO） 氧化

二甲基二氧杂环丙烷 ［Dimethyl Dioxirane （DMDO）］ 容易将烯烃氧化为环氧化合物。该试剂为易挥发的过氧化物，因此应当特别注意安全。制备时应在很好的通风设备中进行。避免吸入或直接接触皮肤 （Adam W， Saha-Moller C R， Zhao C-G.Org React，2002，61：219）。

关于DMDO的制备方法，见Org Synth，1998，Coll Vol 9：288。上式中的Oxone为2KHSO₅·K₂SO₄·KHSO₄。

DMDO的产生过程和氧化烯烃生成环氧化合物的情况如下（图2-4）：

反应中既可以使用DMDO的丙酮溶液，也可以使丙酮与Oxone反应原位产生DMDO。

除了使用丙酮之外，也可以使用其他酮，如六氟丙酮、1，1，1-三氟丙酮、环己酮等。使用六氟丙酮时可以使用过氧化氢作氧化剂，在乙腈存在下进行反应的过程如下：

避孕药醋酸乌利司他 （Ulipristal acetate） 中间体3，20-双-亚乙二氧基-17α-羟基-5α，10α-环氧-19-去甲孕甾-9（11）-烯的一条合成路线就是用H₂O₂和六氟丙酮来合成的。

3，20-双-亚乙二氧基-17α-羟基-5α，10α-环氧-19-去甲孕甾-9（11）-烯［3，20-Bis-ethylenedioxy-17α-hydroxy-5α，10α-epoxy-19-norpreg-9（11）-ene］，C₂₄H₃₄O₆，418.53。白色结晶。mp 188.5～191.5℃。

制法　刘兆鹏，张灿飞.中国医药工业杂志， 2013， 44（11）： 1094.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入三水合六氟丙酮261.5g （1.18mol），二氯甲烷2.5L，搅拌下冷至4℃。加入由磷酸氢二钠125g （0.88mol） 与238mL （210mmol） 30%的H₂O₂配成的溶液，于4℃搅拌反应20min。而后加入由化合物 （2） 432.2g （1.08mol） 溶于2.5L二氯甲烷并冷至4℃的溶液，于4℃搅拌反应过夜。用3L 10%的亚硫酸钠水溶液稀释，搅拌30min。分出有机层。水层用二氯甲烷提取。合并有机层，依次用水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸出溶剂，剩余物中加入1.2L乙醚，冷至4℃。过滤生成的固体，乙醚洗涤，真空干燥，得白色结晶化合物 （1） 176.8g，mp 188.5～191.5℃。

DMDO是性质活泼的氧化剂，可以用于多种化合物的氧化，其主要用途如下（图2-5）。

烯烃的结构对环氧化反应有影响。由于环氧化反应属于亲电反应，所以双键上电子云密度较大的烯键更容易被氧化。对于烷基取代的烯烃，取代基越多越容易被氧化。即四取代>三取代>二取代>单取代烯烃。

用DMSO氧化烯烃时，具有立体选择性。顺式烯烃氧化为顺式环氧化合物，反式烯烃氧化为反式环氧化合物。

在顺、反异构体中，顺式异构体比反式异构体更容易进行反应。

分子中的其他官能团可能对反应有影响。

在上述第二个反应中，吡咯啉N原子容易被氧化生成叔胺氧化物，但先加入三氟化硼-乙醚溶液，使N原子首先生成N-BF₃配合物，将N原子保护，则可以顺利地将分子中的双键环氧化。

氨基也可以采用成盐或酰胺的方法来进行保护。

分子中的羟基相距较远时可以不影响环氧化。例如：

丙烯醇类化合物也可以被环氧化。例如抗抑郁药瑞波西汀（Reboxetine） 中间体2，3-环氧-3-苯基-1-丙醇的合成。

2，3-环氧-3-苯基-1-丙醇（2，3-Epoxy-3-phenyl-1-propanol），C₉H₁₀O₂，150.18，无色液体。

制法　Adam W， Saha-Moller C R， Zhao C-G.Org React，2002，61：219.

于安有磁力搅拌器的反应瓶中，加入乙腈9mL，肉桂醇 （2） 2.0mmol和酮^①催化剂0.05摩尔分数，4×10^-4mol/L的Na₂EDTA溶液6mL。室温剧烈搅拌下于1.5h分批加入Oxone 1.84g （3.0mmol） 与碳酸氢钠0.78g （9.3mmol） 的固体混合物。用TLC跟踪反应进程。反应结束后，用乙酸乙酯提取2次。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。剩余物过硅胶柱纯化，得外消旋化合物 （1），收率95%。同时回收酮催化剂，收率90%。

注：①在此反应中使用的酮为1，1-二氧代四氢硫杂吡喃-4-酮，反应中原位生成相应的螺环二氧杂环氧乙烷衍生物。

但烯醇类化合物用DMDO环氧化时，烯醇羟基可能被氧化为酮。例如：

与双键距离较近的羟基有可能会与环氧环反应生成新的环状化合物。例如：

α，β-不饱和醛用DMDO氧化时，醛基更容易被氧化。例如：

六、Katsuki-Sharpless不对称环氧化反应

烯丙醇类衍生物在叔丁基过氧化氢、四异丙氧基钛和光学纯的酒石酸二乙酯（DET）作用下可以生成光学纯的环氧乙烷衍生物。该反应称为Katsuki-Sharpless不对称环氧化反应，有时也叫Sharpless不对称环氧化反应。该反应是由Katsuki T 和Sharpless K B于1980年首先报道的。Katsuki- Sharpless不对称环氧化是第一个可以预测的对映选择性氧化反应 （Katsuki T， Martin V.Org React， 1996，48：1；Pfenniger D S.Synthesis， 1986：89）。该反应的氧化剂除了叔丁基过氧化氢外，也可以使用异丙苯基过氧化氢。后来有报道称，当使用三苯基甲基过氧化氢时，会得到更高ee值的光学异构体。手性催化剂可以使用光学活性的酒石酸二甲酯、酒石酸二乙酯或酒石酸二异丙酯 （DIPT）。烷氧基钛常用的是四异丙氧基钛或四丁氧基钛。反应溶剂最常用的是无醇二氯甲烷，使用前最好用3A或4A分子筛处理，以除去反应介质中的水分，因为水的存在会明显降低反应的立体选择性。例如 （E）-α-苯基肉桂醇在无水条件下反应，立体选择性为99%ee，而当反应中加入1mol的水时，立体选择性降至48%ee。该反应是将烯丙醇类化合物氧化为环氧乙烷衍生物的一种好方法。

大致的反应过程如下（图2-6）：

抗抑郁药瑞波西汀中间体（2S，3S）-环氧肉桂醇 （13） 的合成如下［Cao Y， Hanson R M， Kluder J M， et al.J Am Chem Soc，1987，109：5765；林汉森.广东药学院学报，2004，20（4）：97］：

又如用于治疗HIV、HBV感染的药物富马酸替诺福韦酯 （Tenofovir disoproxil fumarate） 中间体（S）-2，3-环氧基丙醇的合成。

（S）-2，3-环氧基丙醇［（S）-2，3-Epoxypropanol］，C₃H₆O₂，74.08。无色液体。

制法　①Cao Y， Hanson R M， Kluder J M， et al.J Am Chem Soc，1987，109：5765.

②Burgos C E， Ayer D E， Johnson R A.J Org Chem，1987，52：4973.

于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入粉状活性3A分子筛3.5g，二氯甲烷190mL，（R，R）-（+）-酒石酸二异丙酯1.39g （1.25mL，5.95mmol），烯丙醇 （2） 5.81g （6.8mL，100mmol，用3A分子筛处理），搅拌下冷至-5℃。加入四异丙氧基钛1.4g （1.5mL，5mmol），于-5℃搅拌10～30min。慢慢滴加加入80%的工业级异丙苯过氧化氢36mL （约200mmol，预先用3A分子筛处理），约30min加完。氮气保护下于-5±2℃搅拌反应5h。加入三乙醇胺溶液10mL （1mol/L的二氯甲烷溶液），继续于-5℃搅拌30min。撤去冷浴，15min后用0.5cm的硅藻土和0.5cm的硅胶过滤，用500mL乙醚洗涤。旋转浓缩后减压蒸馏，收集49～50℃/1.0kPa的馏分，得化合物 （1） 3.77g，收率51%，光学纯度>86%ee。

由于Ti（OPr-i）₄是一种Lewis酸，可以催化环氧醇发生重排反应，所以该反应一般在低温下进行，以避免重排反应的发生。

后来Sharpless又报道了新的不对称环氧化催化剂，用手性酒石酸酰胺代替酒石酸酯，并改变Ti（OPr-i）₄与催化剂之间的比例，用于（E）-β-苯基肉桂醇的环氧化反应，取得了令人满意的结果。

在上述反应中，酒石酸酰胺的立体选择性依次降低的顺序是：B、A、D、C。更有意义的是，当四异丙氧基钛与酒石酸酰胺的比例降至2∶1时，得到构型翻转的产物。因此，在只使用一种构型的酒石酸酰胺的情况下，只要改变其用量，就可以得到一对对映体。这在不对称合成中实属罕见。

Sharpless体系用于动力学拆分也具有很高的立体选择性。使用手性的烯丙醇和远离羟基具有手性的伯烯丙醇都取得了令人满意的结果。

在上述反应中，利用L-（+）-酒石酸二乙酯时，（S）-烯丙醇反应速率快，生成赤型产物。对于高选择性体系，K₁/K₂可达700（K₁和K₂分别代表反应快和反应慢的对映体的环氧化反应速率常数），通过一次拆分可以同时得到光学纯的 （R）-烯丙醇和赤型环氧醇产物 （Carlier P R， Mungall W S， Schroder G， Sharpless K B.J Am Chem Soc，1988，110：2978）。

七、Jacobsen-Katsuki 不对称环氧化反应

在Sharpless反应成功十年后，Jacobsen E N 和Katsuki T分别研究了手性 （selan） Mn（Ⅲ） 对非功能化烯烃的不对称环氧化反应，取得了令人鼓舞的成就，并已在实际合成中应用。

Selan （Salicylethenediamine） 与过渡金属配合物能够催化合成多种有机分子。可以看成是N，N'，O，O'-四齿希夫碱配体。实际上selan框架的立体和电子方面的性质主要是由一个手性二胺和两个水杨醛决定的，可以改变这两个组分来制备各种结构不同的配合物。

Jacobsen-Katsuki 使用一种含锰的手性催化剂，用次氯酸钠溶液作氧化剂，实现了烯烃的不对称环氧化，环氧化最好是使用顺式苯乙烯类化合物。具体的例子如下：

手性药物合成中间体（2S，3R）-2-甲基-3-苯基环氧乙烷的合成如下。

（2S，3R）-2-甲基-3-苯基环氧乙烷［（2S，3R）-2-Methyl-3-phenyloxirane］，C₉H₁₀O，134.18。无色液体。

制法　Zhang W， Jacobsen E N.J Org Chem， 1991，56：2296.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入未稀释的家用漂白液 （Clorox） 25mL，再加入0.05mol/L的Na₂HPO₄10.0mL，生成的缓冲液用几滴1mol/L的氢氧化钠溶液调至pH 11.3，冷至0℃。另将锰催化剂260mg （0.4mmol） 和顺-甲基苯乙烯 （2） 1.18g （10mmol） 溶于10mL二氯甲烷中，冷至0℃，一次加入上述冷的氧化剂溶液，生成的两相混合液室温搅拌，反应进程中用TLC检测。3h后，加入100mL己烷，分出褐色有机层，水洗2次。饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物过硅胶柱纯化，得化合物 （1） 0.912g，收率68%。¹H NMR分析表明，光学纯度为84%ee。

关于Jacobsen-Katsuki 环氧化的机理，有如下三种可能。

　　1.协同的氧转移（cis-环氧化物）

　　2.经由自由基中间体（trans-环氧化物）的氧转移

　　3. Mn-O杂环中间体（cis-环氧化物）的氧转移

该反应可以选用多种氧化剂，ee值不会因为氧化剂的改变而受影响。常用的氧化剂有高碘酸盐、次氯酸钠、氧、过氧化氢，在较低温度下还可以使用间氯过苯甲酸。若在反应中加入N-甲基吗啉N-氧化物 （NMO），产物的收率和ee值还会有提高。用马来酸酐和尿素-过氧化氢原位生成过氧酸也可取得满意的结果。

对于顺式烯烃、三取代烯烃和四取代烯烃，以过渡金属为配合中心的配体化合物催化剂都可以进行有效的对映体选择性催化环氧化。这类催化反应称为过渡金属催化不对称环氧化。其中著名的有selan锰、金属卟啉、手性钼 （钨） 等催化体系。

八、Shi 不对称环氧化反应

Shi 不对称环氧化反应 （史一安不对称环氧化反应），是用天然果糖或葡萄糖为原料合成的手性酮类衍生物作催化剂进行的非官能团化的烯烃进行的不对称环氧化反应。这是一种不用过渡金属元素的不对称合成方法。

该反应的反应机理如下。其中过硫酸氢钾制剂是供氧体，二氧杂环丙烷 （Dioxirane） 是氧化烯烃的关键氧化剂 （图2-7）。

Shi不对称环氧化反应对反式二取代烯烃、三取代烯烃、二烯、烯炔、羟基烯烃等都有很高的ee值。烯烃的底物中可以含有氯原子、酯基、硅醚基、缩醛基等。但当用上述机理图示中的果糖酮衍生物时，顺式烯烃和末端烯烃的不对称环氧化ee值并不高。例如顺式β-甲基苯乙烯和苯乙烯只有39%ee和24%ee。

氧化各种烯烃的具体情况如下：

反式二取代烯烃

三取代烯烃

羟基烯烃

二烯、烯炔

例如手性药物中间体反式-1，2-二苯基环氧乙烷的合成。

反式-1，2-二苯基环氧乙烷（trans-1，2-diphenyloxirane），C₁₄H₁₂O，196.25。白色针状结晶。mp 68～69℃。

制法　Shi Y.Acc Chem Res， 2004，37：488.

于安有磁力搅拌器、温度计的反应瓶中，加入二苯乙烯 （2） 0.18g （1.0mmol），乙腈10mL，冷至0℃，搅拌下加入1×10^-4mol/L的Na₂EDTA溶液10mL和15mg四丁基硫酸氢铵，分批加入少量Oxone 3.07g （5.0mmol）和碳酸氢钠1.3g （15.5mmol）组成的固体混合物，使反应液的pH值约为7。5min后，于1h加入酮催化剂0.77g （3.0mmol），同时加入其余的Oxone，约50min加完保持反应体系的pH7。加完后继续于0℃搅拌反应1h。加入30mL水，己烷提取4次。合并有机层，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物过硅胶 （用1%的Et₃N/己烷处理） 柱纯化，先用己烷洗脱，再以50∶1的乙醚-己烷洗脱，得白色固体化合物 （1） 0.149g，收率73%，光学纯度95.2%ee。

该方法一般控制反应体系的pH值在7～8。由于催化剂 （酮） 在反应中可能会发生Baeyer-Villiger重排反应，所以在实际操作中往往使用3倍量的手性酮。

后来的研究发现，提高反应液的pH（>10），由于可以抑制手性酮的Baeyer-Villigr氧化分解，手性酮的用量可以减少，并可以提高底物的转化率10%左右，对映选择性也有所提高。但对端基烯和顺式烯的对映选择性仍不高。关于Shi 环氧化反应的适用范围、影响反应的因素的评论见 Shi Y.Acc Chem Res， 2004，37：488。