第二节　烯烃的二羟基化

烯烃在一定的条件下氧化，可以只断裂双键中的一个π-键，生成邻二醇，称为烯烃的二羟基化反应，在药物合成中有重要应用。

一、烯烃的高锰酸钾氧化

烯烃在温和的条件下 （稀的碱性溶液，在较低温度下进行），可以被高锰酸钾氧化成邻二醇。高锰酸钾氧化烯烃的机理，是首先生成环状锰酸酯，后者水解生成顺式1，2-二醇。该机理已经得到同位素标记的支持。使用O¹⁸标记的高锰酸钾，氧化后得到的二醇分子中含有O¹⁸原子。

中间体锰酸酯水解生成邻二醇，但也可以进一步被氧化，究竟发生何种反应，取决于反应液的pH值。pH值保持在12以上，并使用计算量的低浓度高锰酸钾，则生成邻二醇，例如化合物（8）的合成。

若pH值低于12，则有利于进一步氧化，生成α-羟基酮或双键断裂的产物。

使用KMnO₄·CuSO₄.5H₂O作氧化剂，可以将烯氧化为α-羟基酮。例如：

在丙酮、水和醋酸体系中，高锰酸钾可以将烯氧化为α-羟基酮。例如：

环己烯与较浓的高锰酸钾水溶液反应，或在反应时加热，或在酸性条件下反应，则会发生双键的完全断裂。根据双键碳上所带烷基数，可氧化为酮或羧酸。

对于不溶于水的烯烃，用高锰酸钾氧化时加入相转移催化剂可以起到很好的效果。例如顺式环辛烯在相转移催化剂存在下邻二醇的收率50%，而没有相转移催化剂时收率只有7%。

高锰酸钾氧化烯烃的常规方法是：用水或含水有机溶剂 （丙酮、乙醇、叔丁醇等） 作溶剂，加入计算量的低浓度 （1%～3%） 高锰酸钾，控制pH值在12以上，低温进行反应。对于不饱和羧酸，由于其在碱性条件下溶解性较好，反应容易进行，往往可以得到的邻二醇收率较高。例如油酸的邻二羟基化产物收率可达80%。

苯丙二醇类抗心律失常药等的中间体3-（N-乙酰基-N-异丙胺基）-1-苯基-1，2-丙二醇的合成如下。

3-（N-乙酰基-N-异丙胺基）-1-苯基-1，2-丙二醇［3-（N-Acetyl-N-isopropylamino）-1-phenyl-1，2-propanediol］，C₁₄H₂₁NO₃，251.32。白色结晶。mp 87～88℃。

制法　孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007，43.

于反应瓶中加入95%的乙醇100mL，1-苯基-3-（N-乙酰-N-异丙胺基）-1-丙烯（2）15.2g （0.07mol），冷至-45℃，搅拌下于4～5h滴加KMnO₄ 15.5g、硫酸镁8g溶于420mL水的溶液。加完后继续反应30min。室温搅拌过夜。滤去MnO₂，乙醇洗涤。滤液减压蒸出乙醇后，用氯仿提取三次。合并氯仿提取液，水洗，无水硫酸镁干燥。蒸去氯仿，乙醚中重结晶，得白色化合物（1）8.3g，收率47%，mp 87～88℃。

二、烯烃的四氧化锇（OsO₄）氧化

　　1.Criegee氧化反应

应用四氧化锇的氧化反应称为Criegee氧化反应，用于烯烃氧化制备顺式1，2-二醇，其选择性高于KMnO₄氧化法。也用于甾醇结构测定。其氧化机理是四氧化锇与烯键顺式加成生成环状锇酸酯，而后经水解成顺式二醇。

例如：

在一些刚性分子中，如甾体化合物，锇酸酯一般在位阻较小的一边形成。锇酸酯不稳定，常加入叔胺 （如吡啶） 形成配合物，以稳定锇酸酯，提高反应速率。

由于锇酸酯水解为可逆反应，所以常加入一些还原剂，如亚硫酸钠，甲醛、四氢铝锂、硫化氢等将锇酸还原为金属锇。回收的金属锇再制备四氧化锇。吡啶和叔胺类化合物对该反应有催化作用。因而吡啶常作为四氧化锇氧化反应的介质。价格昂贵和剧毒限制了其应用。顺丁烯二酸可被四氧化锇氧化为内消旋酒石酸。

实验中常常是使用催化量的四氧化锇和其他氧化剂，如氯酸盐、碘酸盐、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等共用。反应中四氧化锇首先与烯烃反应生成锇酸酯，而后水解成锇酸，后者被氧化剂氧化成四氧化锇继续参加反应。研究发现，在使用四氧化锇时加入N-甲基吗啉-N-氧化物作氧化剂，一方面可以将锇酸氧化为四氧化锇，另一方面可以使锇酸酯稳定，是一种较好的配体和氧化剂。

Minato （Minato M， YamamotoK， Tsuji T.J Org Chem， 1990，55：766） 用铁氰化钾作共氧化剂进行烯烃的双羟基化取得了令人满意的结果。该反应是在强碱性条件下进行的，反应更适用于小分子量的烯烃，分子量大的烯烃难与水中的铁氰化钾反应。改用含水的叔丁醇后效果有所改善。

四氧化锇与奎宁等手性配体形成的催化剂，可用于不对称合成。

　　2. Sharpless 不对称二羟基化

烯烃的不对称二羟基化早在1912年就有报道。当时Hofmann报道，在氯酸钾或氯酸钠存在下，四氧化锇可以用于烯烃的催化顺式二羟基化反应。后来Criegee发现叔胺可以使烯烃的锇化反应速率大幅度提高，从而促进了不对称二羟基化反应的发展。

1980年，Hentges和Sharpless首次报道了用四氧化锇为二羟基化试剂的烯烃不对称顺式二羟基化反应 （AD反应）。烯烃在含天然金鸡纳生物碱奎宁二氢化物 （DHQ） 和奎尼定的二氢化物 （DHQD） 的手性配体和四氧化锇存在下，可以对映选择性地发生邻二羟基化反应，生成高光学活性的邻二醇类化合物，该反应称为Sharpless 不对称二羟基化反应。由于奎宁二氢化物和奎尼定的二氢化物的手性配体中的氮原子和四氧化锇的结合比较牢固，得到的二醇的光学纯度比较高。此后，化学工作者做了许多努力以提高二醇的光学纯度。

该反应的有效的不对称二羟基化试剂是AD-mix-α［手性配体（DHQ）₂PHAL，K₃Fe（CN）₆，K₂CO₃，K₂OsO₄·2H₂O］和AD-mix-β［手性配体（DHQD）₂PHAL，K₃Fe（CN）₆，K₂CO₃，K₂OsO₄·2H₂O，Noe M C， Letavic M A， Snow S L.Org React，2005，66：109； Kolb H C， et al.1994， 94：2483］。

使用 （DHQD）₂PHAL时可以用K₃Fe（CN）₆、O₂、MNO、I₂等氧化剂，邻二醇的收率高，产物的光学纯度也高。例如：

例如治疗高血压、心绞痛及心律失常药美托洛尔 （Metoprolol） 等的中间体（S）-3-［4-（2-甲氧基乙基）苯氧基］-1，2-丙二醇的合成。

（S）-3-［4-（2-甲氧基乙基）苯氧基］-1，2-丙二醇{（S）-3-［4-（2-Methoxyethyl）phenoxy］-1，2-propanediol}，C₁₂H₁₈O₄，226.27。白色固体。

制法　向顺，匡永清等.合成化学，2011，19 （1）：127.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入K₃Fe（CN）₆ 1.96g （6.0mmol），K₂OsO₂（OH）₄ 2.0mg （0.005mmol），K₂CO₃ 0.82g （6.0mmol），（DHDQ）₂PHAL 16mg （0.02mmol），1∶1（体积比） 的叔丁醇-水20mL，搅拌下冷至0℃，一次加入对甲氧乙基苯基烯丙基醚（2）384mg（2mmol），于0℃搅拌反应，TLC跟踪反应至反应完全。加入亚硫酸钠粉末3.0g，慢慢升至室温搅拌反应1h。二氯甲烷提取 （15mL×3）。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱纯化，石油醚-乙酸乙酯 （1∶10） 洗脱，得白色固体（1）393mg，收率87%。［α+8.5°（c=2.28，CH₃OH），86%ee。

该类反应的立体选择性可以按照如下规则预测。将双键上的取代基按照相对体积 （L、M、S分别代表大、中、小）的大小排布，则配体（DHQD）₂PHAL 得到从双键上方邻二羟基化的产物；而配体（DHQ）₂PHAL则得到从双键下方邻二羟基化的产物。

不同烯烃进行Sharpless 不对称二羟基化反应时，反式烯烃比顺式烯烃容易进行，在多烯化合物中，富电子双键更容易进行。对含有三键的烯烃，双键比三键更容易进行。

关于锇参与的Sharpless不对称二羟基化的反应机理，目前认为可能是经历了两种循环过程（图2-2）。

这两种循环是一对竞争性反应。在碱性 （K₂CO₃） 条件下，在叔丁醇-水溶液中，使用铁氰化钾作主氧化剂，可以提高反应的对映选择性，因为此时单甘醇酯的水解超过了锇的再氧化，第二循环被抑制，得到高对映选择性的二醇。

（2S）-3-（1-萘氧基）-1，2-丙二醇是治疗高血压、心绞痛及心律失常药盐酸普萘洛尔 （Propranolol hydrochloride） 等的中间体，可以用此方法来合成。

（2S）-3-（1-萘氧基）-1，2-丙二醇［（2S）-3-（1-Naphthoxy）-1，2-propanediol］，C₁₃H₁₄O₂，218.26。白色固体。mp 113～114.5℃。

制法　罗成礼，匡永清，王莹，姜茹.合成化学，2008，16（3）：351.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入K₃Fe（CN）₆ 1.96g （6.0mmol），K₂OsO₂（OH）₄ 1.5mg （0.004mmol），K₂CO₃0.82g （6.0mmol），（DHQD）₂PHAL 15.5mg （0.02mmol），1∶1（体积比） 的叔丁醇-水20mL，搅拌下冷至0℃，加入萘基烯丙基醚（2）368mg （2mmol），于0℃搅拌反应18h。加入亚硫酸钠粉末3.0g，慢慢升至室温搅拌反应1h。乙酸乙酯提取3次，每次10mL。合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，剩余物过硅胶柱纯化，己烷-乙酸乙酯 （1∶6） 洗脱，得白色固体（1）379mg，收率87%，mp 113～114.5℃。［α+6.02°（c=1.0，CH₃OH），90%ee。

又如抗癌药多烯紫杉醇中间体（9）的合成［陈慧，罗晶、赵安东，孙晓丽.中国医药工业杂志，2005，36（9）：526］。

一些羰基化合物通过制成烯醇硅醚，而后进行Sharpless不对称二羟基化，可以合成α-羟基酮类化合物 （偶姻类化合物）［公秀芹等.精细化工，2011，28（9）：875］。

三、烯烃的过酸氧化水解

烯烃在过酸作用下容易生成环氧乙烷类化合物，后者在酸性条件下容易水解开环生成1，2-二醇类化合物。水解后生成的1，2-二醇具有反式结构，是合成反式1，2-二醇的一种方法。有时也可以直接使用过氧化氢作氧化剂。

例如反式1，2-环己二醇的合成（Cambie R C， Rutledge P S.Org Synth， 1988， Coll Vol 6： 348）。

又如治疗高血压病的药物地拉普利 （Delapril） 中间体1H-茚满-2（3H）-酮的合成。

1H-茚满-2（3H）-酮［1H-Inden-2（3H）-one］，C₉H₈O，132.16。白色固体。mp 56～57℃。

制法　陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999，185.

于反应瓶中加入85%的甲酸580mL，30%的双氧水116mL，搅拌下滴加82%的茚（2）100g （0.7mol），加完后于40℃搅拌反应6h。减压回收甲酸，得淡红棕色黏稠液体。加入7%的硫酸16L，水蒸气蒸馏，馏出液冷却后析出白色固体。过滤，水洗，干燥，得化合物（1）66.9g。母液用氯仿提取，浓缩，剩余物再进行水蒸气蒸馏，又可得到化合物（1）8.4g，总收率80%，mp 56～57℃。

该类反应常用的过酸有过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸等。它们可以由相应的羧酸与过氧化氢反应得到。由于过氧甲酸和过氧乙酸常以水溶液存在，用它们氧化时生成的环氧化合物往往被水解或部分水解生成二醇。使用无水过氧酸如无水过氧苯甲酸时可以直接得到环氧化合物。

关于烯烃用过氧酸氧化的机理和水解生成反式邻二醇的机理见本章第三节。

四、Woodward反应和Prevost反应

由碘和羧酸银 （醋酸银或苯甲酸银） 组成的试剂称为Prevost’s试剂，该试剂可以氧化双键生成1，2-二醇。产物的结构与反应条件有关，当有水存在时，生成顺式1，2-二醇的单羧酸酯，水解后生成顺式1，2-二醇，此时的反应称为Woodward反应；当在无水条件下进行反应时，得到反式1，2-二醇的双羧酸酯，此时的反应称为Prevost反应。

该反应的反应机理如下：

反应首先是碘与烯生成环状碘离子，羧酸根负离子从离子的背面进攻，生成五元环的正离子，后者在水的作用下开环生成顺式1，2-二醇的单羧酸酯，单羧酸酯水解生成顺式1，2-二醇。

由上述机理可以看出，羧酸根负离子是从碘离子的背面进攻的，故生成的五元环正离子在环的方向上正好与碘离子相反，因而两个羟基的引入也与碘离子中碘的方向相反，即不在同一侧。该反应的立体化学特点恰恰与OsO₄的羟基化反应的立体化学特点相反。利用这一特点，可以将具有刚性的分子中的双键，用这两种不同的方法进行1，2-二羟基化反应，得到不同立体选择性的1，2-二醇。例如：

反应若在无水条件下进行，与双键反应后则生成反式1，2-二醇的双羧酸酯，此时反应称为Prevost反应。生成的二羧酸酯水解则生成反式1，2-二醇。该反应条件温和，对其他一些敏感基团无影响。

该反应的反应机理，前半部分与Woodward反应相同，差别只在于反应的后半部分。生成的五元环状的碳正离子，在无水条件下，是羧酸根负离子从环平面的另一侧进攻环状碳原子，从而生成反式1，2-二醇的双羧酸酯，后者水解生成反式1，2-二醇。

具体例子如下：