第二章 性早熟
一、简介
性发育启动年龄显著提前者（较正常儿童平均年龄提前2个标准差以上），即为性早熟（sexual puberty）。一般认为女孩在8岁以前出现性发育征象者，如乳房发育、生长加速、阴毛出现或10岁前月经来潮等，临床可判断为性早熟。
青春期性发育遵循一定的规律性、顺序性、脉冲性及节律性。女孩青春期发育顺序为：乳房发育—阴毛—外生殖器的改变—月经来潮—腋毛。整个过程需1.5～6年，平均4年。在乳房开始发育1年后，身高会急骤增长。在生长高峰出现后约6个月，通常会出现月经初潮。
性早熟的病因很多，可按下丘脑-垂体-性腺轴功能是否提前发动，而分为中枢性（真性）性早熟和外周性（假性）性早熟两类。
1.中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）
中枢性性早熟为真性性早熟，是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢的发育。性发育的过程与正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。主要包括特发性性早熟和继发于中枢神经系统的器质性病变。
（1）特发性性早熟（idiopathic precocious puberty） 又称体质性性早熟，是由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降，使促性腺激素释放激素过早分泌所致。临床最为多见，约占女孩CPP的80％以上。
（2）继发性性早熟 多见于中枢神经系统异常，包括：①肿瘤或占位性病变，如下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤，如外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常，如脑积水、视中隔发育不全等。
（3）其他疾病 如原发性甲状腺功能减退症等。
2.外周性性早熟（peripheral precocious puberty）
外周性性早熟亦称假性性早熟，是非受控于下丘脑-垂体-性腺轴功能所引起的性早熟，有第二性征发育，有性激素水平升高，但下丘脑-垂体-性腺轴不成熟，无性腺的发育。多为卵巢或肾上腺肿瘤所致。
（1）性腺肿瘤 卵巢颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。
（2）肾上腺疾病 肾上腺皮质肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症等。
（3）外源性 如含雌激素类物质的药物、食物、化妆品等。
（4）其他 如McCune-Albright综合征，是一种先天性全身性多发性骨纤维性发育不良疾病。
3.部分性性早熟
部分性性早熟表现为单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育、单纯性早初潮。
二、诊断
1.临床表现
（1）初潮提前 性早熟幼女多于7～8岁出现月经初潮。
（2）乳房过早出现发育（precocious thelarche） 乳房发育初现多发生在1～3岁，乳房发育初现后可停止发育，而多数患儿乳腺继续增大，甚至形成巨大乳房。
（3）阴毛早现（precocious puberche） 即于4～8岁出现阴毛和腋毛，与肾上腺脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）分泌增加有关。
（4）生长加速 患儿出现青春期前生长加速，身高和体重明显高于同龄儿。青春期后，由于骨骺受性激素影响而过早闭合，最终身高往往低于同龄儿。
（5）内外生殖器的发育 伴随生理的发育，患儿精神性心理和性行为也出现相应的变化，或感到羞怯和压抑，或表现为行为亢奋，甚至早恋、性行为和妊娠等。
2.实验室检查
（1）血浆FSH、LH测定 测定特发性性早熟患儿血浆FSH、LH基础值可高于正常，常常不易判断，需借助于GnRH刺激试验，亦称黄体生成素释放激素（LHRH）刺激试验。一般采用静脉注射GnRH，按2.5μg/kg（最大剂量≤100μg），于注射前（基础值）和注射后30min、60min、90min及120min分别采血测定血清LH和FSH。当LH峰值>15U/L、LH/FSH峰值>0.7、LH峰值/基值>3时，可以认为其性腺轴功能已经启动。
（2）骨龄测定 根据手和腕部X线片评定骨龄，判断骨骼发育是否超前。性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。
（3）B超检查 选择经腹部或经直肠B超检查患儿卵巢、子宫的发育情况。若显示卵巢内可见多个≥4mm的卵泡，则为性早熟；若发现单个直径>9mm的卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度>3.5cm并见内膜增厚，则多为外源性雌激素作用。
（4）CT或MRI检查 怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或腹部CT或MRI检查。
（5）其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测定T3、T4、TSH；性腺肿瘤患儿，睾酮和雌二醇浓度增高；先天性肾上腺皮质增生症患儿，血17-羟孕酮（17-OHP）和尿17-酮类固醇（17-KS）明显增高。
3.鉴别诊断
首先，需要详细询问病史，进行全面的体格检查及必要的化验检查。如果没有特别的原因，可诊断为女性特发性性早熟，除了需排除中枢神经系统肿瘤外，还要与下列疾病鉴别。
（1）单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常小于2岁，乳腺仅轻度发育，且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道流血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH刺激试验中FSH峰值明显增高。由于部分患者可逐步演变为真性性早熟，故对此类患儿应注意随访。
（2）外周性性早熟 多见于误服含雌激素类物质的药物、食物或接触含雌激素的化妆品，患儿常有不规则阴道流血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。
（3）McCune-Albright综合征 多为女性，患儿除性早熟征象外，尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能伴有甲状腺功能亢进症或库欣综合征。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后有乳房发育等其他性征出现。患病女孩平均阴道流血开始时间为3岁左右，也有早至4个月出现阴道流血的。
（4）原发性甲状腺功能减退症伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退症。其发病机制可能与下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。甲状腺功能减退时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（TRH）增加，由于分泌促甲状腺素（TSH）的细胞与分泌催乳素（PRL）、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。临床除甲状腺功能减退症状外，同时出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等，由于TRH不影响肾上腺皮质功能，故患儿不出现或极少出现阴毛或腋毛发育。早期给予甲状腺素替代治疗而使甲状腺功能减退症状缓解或控制后，性早熟症状即逐渐消失。
三、治疗
本病治疗依病因而定，中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育，特别是阻止女孩月经来潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③恢复相应年龄应有的社会、心理行为。
1.病因治疗
肿瘤引起者应手术摘除或进行化疗、放疗；甲状腺功能减退所致者予甲状腺制剂纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生症患者可采用皮质醇类激素治疗。
2.药物治疗
（1）促性腺激素释放激素类似物（GnRHa） 可按0.05～0.1mg/kg，每4周肌内注射1次。用药后，患者的性发育及身高增长、骨龄成熟均得以控制，其作用为可逆性，若能尽早治疗可改善成人期最终身高。
（2）孕激素 其作用机制是采用大剂量性激素反馈抑制下丘脑-垂体促性腺激素分泌。如醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesterone Acetate，MPA），为孕酮衍生物，每日口服剂量为10～30mg，出现疗效后减量维持。醋酸环丙孕酮（Cyproterone Acetate）为17-羟孕酮衍生物，不仅可阻断性激素受体，并可减少促性腺激素的释放，剂量每日70～150mg/m2。上述两药不能改善成人期身高。
3.心理咨询
性早熟明显影响儿童的正常生长发育和社会心理健康，造成矮身材、身体比例不协调和肥胖症等。但短期和长期的心理后遗症在青少年性早熟患者中并不常见，应鉴别出那些需要社会心理治疗的少数患者并予以心理咨询和心理治疗。