三

讨论了原初的理论依据，讨论了最近的临床信息，我们最后再来看看这当中生物学机制的研究。

陈小平的这项研究，从原理上说，是用疟原虫引发患者全身性的免疫反应（高热就是一个证明），然后寄希望于这种免疫反应能够帮助人体杀伤肿瘤细胞，治疗癌症。这部分工作，部分发表于2011年的PLoS ONE杂志。

也就是说，陈小平团队发现，如果给小鼠接种癌细胞的同时也注射一些携带疟原虫的红细胞，那么肿瘤的生长会受到明显的抑制。他们也分析了几个免疫学指标，发现这些小鼠体内的天然免疫系统和获得性免疫系统都被激活，因此推测免疫系统的激活杀伤了癌细胞。

这个现象本身其实并不奇怪。一种高毒性病原体的入侵理所当然地会激活动物身体的免疫系统；而免疫系统也确确实实能够杀伤癌细胞。其实说白了，这就是最近几年火热的“癌症免疫”的思路嘛。熟悉新闻的人应该还记得，2018年的诺贝尔生理或医学奖，就发给了开启“癌症免疫疗法”的两位科学家。他们的贡献，就是帮助人类找到了一条对抗癌症的革命性道路：通过重启免疫系统的功能，杀伤人体癌细胞，治疗癌症。

更重要的是，在他们的研究指引下，好几种癌症免疫药物已经上市，并且在好多不同的癌症类型当中都取得了很好的效果。

这种癌症免疫药物和疟原虫抗癌，有关系吗？

不是没有可能。

癌症免疫疗法这个思路，最早的发轫，可以追溯到100多年前。19世纪末，美国医生威廉·科利（William Coley）偶然发现某些癌症患者在出现细菌感染、高热之后，癌症居然奇迹般地消失了。这个现象也把科利医生彻底带上了一条全新的治疗道路。他自己制备了很多致病细菌的培养液（所谓“科利毒素”），给不同的癌症患者接种，试图重现高热杀死癌症的奇迹。据说，他可能在数百位患者身上做过类似的尝试，还颇有一些患者的肿瘤出现了缓解甚至被治愈。

只是由于这种操作可控性非常差（每个患者需要注射的剂量次数都不一样），安全性也很差（持续高热对于很多癌症患者是致命的），科利医生又始终无法解释他的治疗效果是因何而来，所以慢慢就被新兴的放射性治疗和化疗药物给取代了。直到最近20年，人类才彻底搞清楚这背后的机理，并且开发出了全新的革命性药物——也就是上面提到的癌症免疫药物。

说到这，你可能已经意识到了：科利医生在100多年前的尝试，和陈小平如今的尝试，其实从现象上看，是非常相似的。他们都是用病原体感染人体（细菌vs寄生虫），引发人体系统性的免疫反应（持续的高热就是证明），然后期待这种系统性的免疫反应能够帮助杀死癌细胞。

那这么说，陈小平的研究，机制上是靠谱的？别急着下结论。我们先问一个假设性的问题：

在人类已经发明了更加可靠、安全和有效的癌症免疫药物，能够更加特异地激活针对癌细胞的免疫功能，在不引发过度强烈的人体炎症反应的前提下有效杀伤癌细胞的时候，如果让你选择，你还会主动放弃O药和K药，专门去给自己打一针剧毒细菌，用其实历史更悠久、但是疗效和副作用都难以控制的科利毒素来治病吗？你会吗？我猜你不会。

那如果把科利毒素换成不光副作用难以控制，而且直到现在都还缺乏有价值的临床疗效信息（“5个有效2个治好”的神话，我已经讨论过真实性了）的疟原虫，你的选择是什么？

这才是问题的关键。

陈小平关于疟原虫抗癌的小鼠模型研究，确有可能真实有效。和科利毒素类似，疟原虫确实有可能恰好通过激发了某些患者体内的某种特殊的免疫反应，起到了治病的效果。如果搞清楚这背后的机理再加以利用，走出一条全新的对抗癌症的道路也不是不可能。而不是：急吼吼地把这种生物学机制仍然几乎是空白的研究推向临床；急吼吼地在临床都还没有得到什么有意义的信息的时候，就对着全国人民喊话“已经有5个患者有效，2个患者好像已经治好了”；急吼吼地在这个阶段借机放出临床试验负责人的联系方式，让没有太多医学知识储备的老百姓盲目地加入其中！

这样不对，那应该怎么做？我们来做一个简单的比较，看看真正的癌症免疫疗法是怎么一步步走到今天的吧。

看著名的癌症免疫药物欧迪沃（Opdivo，俗称O药）的发明历史，其中有几个非常重要的节点（为了简化讨论，我省略了一些比较曲折的历史变迁，请业内专家见谅）：

● 19世纪末，科利医生发现细菌感染引起的高热有时候能够治疗癌症，但并不理解原因。

● 在20世纪，伴随着免疫学的研究，人类逐渐开始猜测，科利毒素的作用可能是激活人体免疫反应，杀伤癌细胞。

● 20世纪90年代，日本人本庶佑发现小鼠如果缺乏一个名为PD-1的蛋白质，很容易患上像类风湿关节炎这样的自身免疫疾病。换句话说，小老鼠的免疫系统功能变得太活跃了。这个发现说明，PD-1蛋白质很可能能够抑制免疫系统的功能。

● 世纪之交，华人科学家陈列平发现一个名为PD-L1的蛋白质也有类似功能，而且PD-L1在肿瘤组织中高度富集。他的工作因此提示了一个可能性，就是癌症细胞可能是通过激发PD-L1蛋白质的活动，给免疫系统踩刹车，从而逃脱并存活下来的。

● 世纪之交，本庶佑和合作者发现PD-1和PD-L1相互结合恰为一对。因此理论上说，如果能够用一种药物抑制PD-1或者PD-L1，都能起到重新唤醒免疫系统、杀伤癌细胞的作用。

● 又历经超过10年的开发之后，2014年，一种针对PD-1的单克隆抗体药物纳武单抗（Nivolumab）上市，这就是鼎鼎大名的O药。

不知道你看到区别没有？

在研究开始的时候，研究者们面对的其实都是一个简单的、难以完全理解的现象——病原体引发的高热可能会杀伤肿瘤。但是从科利毒素到PD-1和PD-L1的发现，再到O药的开发和临床试验，人类用了一个多世纪时间，把一种复杂难解的、充满不可控因素的原始毒素，变成了如今可以大规模生产和广泛应用的革命性药物。

陈小平做的疟原虫抗癌的研究，从发表的数据来看，确实存在一种可能性，那就是疟原虫感染可能激活了人体的天然或者获得性免疫系统，从而对癌细胞产生了一定的杀伤效果。但是这种可能性仍然需要非常审慎的处理。比如说，他们2011年的研究并没有比较疟原虫感染的抗癌效果是不是就比简单的发一场高热更好（如果不是，那为什么要用会带来严重副作用的疟原虫）；没有比较各种毒性不同的疟原虫是不是同样有效（如果确实是，那就没有必要选用对人体伤害较大的类型）；没有研究更多的肺癌动物模型，更没有测试其他的癌症模型（如果没有，怎么可以随便在人身上测试其他种类的癌症）……在这些机制问题得到严肃探究之前，轻率地开展人体实验不是一个合理的选择。

退一万步说，即便这种可能性得到了严格证明，在科利毒素诞生100多年后的今天，在人类对抗癌症的技术、人类理解生命现象的能力已经鸟枪换炮的背景下，更应该做的是，就像上面讲述的O药发明历程一样，去深入挖掘这背后的机理，搞清楚疟原虫究竟激活了人体的什么免疫细胞，如何激活，哪部分激活是有意义的，而哪部分激活是非特异性的而需要避免的，最终引导我们开发出有效、安全的新药。说得更直白点，就是一种模拟甚至加强疟原虫抗癌效果，同时规避疟原虫强烈副作用的药物，而不是去简单粗暴地模仿100多年前的科利医生，直接把毒素注入人体。

屠呦呦先生找出了青蒿素，那么今天的疟疾患者就不需要再去用成捆的青蒿泡水了——后者既麻烦，又没有多少药物成分，而且还有植物毒素中毒的可能。疟原虫的研究，难道不是应该也见贤思齐吗？