输血依赖性地中海贫血的管理指南
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第二章 输血

作者:Sara Trompeter;Allen Cohen

审核:John Porter

本章将阐述与重度地中海贫血输血治疗相关的五个主要问题:

1.输血治疗的对象是谁?何时开始输血治疗?

2.为达到有效安全的输血治疗,如何选择及处理血液?

3.经过有效的输血,理想的血红蛋白水平是多少?

4.输血要求怎样影响铁螯合治疗的成功率?

5.最常见及最严重的输血反应分别是什么?

6.输血过程中正确的处理及监测方法是什么?

(一)输血治疗的目的

合理的输血目的和理想、安全的血源是对地中海贫血病人进行常规输注红细胞治疗的关键。主要目标包括:

1.受血者所使用的供血者红细胞应有理想的回收效果和正常的半衰期。

2.输血后,受血者的血红蛋白能提高到合理的水平。

3.避免输血副作用包括输血相关的病原体传播。

(二)血液制品的质量和数量

为保障地中海贫血病人的健康,血液制品应来源于严格挑选的正常、健康、自愿、无偿的志愿者,并在有质量保障的输血中心进行血液的收集、处理、储存及分配等。

参照欧盟、WHO及美国血液银行联盟等多家国际组织的指南基础,应结合考虑各国的需求以及不同的感染源来源和分布,保障输血的安全性。献血的流程、献血志愿者的选择(通过问卷等)、特殊抗原检测(HBV、HCV、HIV等),及某些国家传染病HAV、HTLVⅠ/Ⅱ、疟疾及弓形虫、西尼尔病毒及锥虫病等的检测,以上措施组成了保障血液制品质量的重要部分。

(三)输血的对象的选择

选取输血对象需考虑以下条件:

1.确诊的地中海贫血病人。

2.实验室指标随机两次、间隔2周以上的血红蛋白水平均﹤7g/dl,排除其他因素如感染等。

3.临床指标(不考虑血红蛋白水平)血红蛋白水平﹥ 7g/dl,并伴有以下表现之一:面部改变、生长受限、骨折和有临床意义的髓外造血。

(四)推荐使用的血液制品

重度地中海贫血病人应输注血红蛋白含量至少在40g以上的去白细胞的浓缩红细胞。每单位红细胞悬液中白细胞含量应减至白细胞所致副作用的临界阈值1 × 106以下(表2-1)(Klein,2007)。

表2-1 血液制品中白细胞造成的副作用
(五)减少白细胞的方法

1.全血过滤

在储存前,首选全血过滤法。这种高效的过滤除去白细胞的方法,具有稳定的低白细胞残留率和高红细胞回收率。去白细胞的全血经离心后可得到浓缩红细胞。

2.实验室过滤

即在输血前,血库实验室将从捐献的全血中得到的浓缩红细胞进行过滤。

3.床旁过滤

指输血时在床旁对浓缩红细胞悬液过滤。因为床边过滤变异因素太多,该方法不能保证最佳的质量控制。

(六)用于特殊病人的血液制品

1.洗涤红细胞

该方法对反复出现严重输血过敏反应的地中海贫血病人及IgA缺陷(受血者自身的IgA抗体可能引发过敏反应)的病人有利。通过对供血者血液制品进行洗涤,可以去除可能成为受血者抗体靶点的血浆蛋白。洗涤可以通过人工或者自动技术来完成。未在储存液中悬浮保存的洗涤红细胞必须在24小时内输注。因此,如果血液准备好时没有合适受血者,这种保质期较短的洗涤红细胞则可能浪费。在SAGM中悬浮的洗涤红细胞在应用封闭的循环系统洗涤后可以延长保质期到14天。

因不能完全去除白细胞,洗涤并不代表可以有效减少白细胞含量。一般洗涤可与过滤联合进行。洗涤红细胞可能去除血液制品的一部分红细胞,所以监测输血后血红蛋白水平,对于检测受血者是否达到理想的血红蛋白水平具有一定价值。

2.冷藏保存的红细胞

指从全血中提取、在收集的7天内采用冷藏剂如甘油进行冷冻,并贮存在−80~−60℃间的红细胞成分。这种制品是用来供应罕见病人(具有特殊细胞抗体,或缺少常见红细胞抗原)。保质期1~7天之间,其保质期的长短取决于该制品是否在开放或封闭系统内洗涤过,及是否在SAGM中呈重悬。较短的保质期同样可能造成浪费。捐献的红细胞大约20%会在冷藏及洗涤过程中丢失。尽管一些血液中心的红细胞保存了10年,但没有充分证据表明血液制品究竟能储藏多久。

3.同一献血者来源分离后得到的红细胞

是指从同一个捐献者收集两单位的红细胞并输注给一个病人,这样单一的献血者可降低感染、过敏及其他输血相关并发症的风险。但这一方法也存在局限性,这就需要献血者有较高的血红蛋白水平,献血的频率也会降低,收集血液需要更有创性的分离技术。而且采用两个分离的采血袋收集血液,很难确保两袋血液去向相同。

4.幼稚红细胞输注

是指输注献血者红细胞中幼稚红细胞,降低了对血液的要求(Spanos,1996)。然而,病人需要更多不同来源的血液,因此成本增高,感染、过敏的风险增加。

(七)献血者红细胞的储存

在血液收集过程中使用抗凝保护剂(表2-2)可以预防凝固、保障血液储存过程中代谢完整性。所有这些溶液均包含柠檬酸钠、柠檬酸和葡萄糖等,还有含有腺嘌呤、鸟嘌呤核苷及磷酸盐(比如CPD-A)等。如表2-2所示,使用添加剂(AS-1、AS-3及AS-5)可以将红细胞保存期延长到42天。

表2-2 抗凝保存时间(有或无添加剂)

不同类型的红细胞制品的保质期限也不同,但是所有储存的制品在输血后24小时仍应该有不少于75%的红细胞。但是实际操作中,血液中心很难根据添加剂和储存时间不同来检查献血者红细胞的实际半衰期。

在正常储存情况下,2,3-BPG会进行性减少,导致血红蛋白氧气释放功能下降,而该功能对于地贫病人极其重要,因此,在输血后快速补充2,3-BPG有助于血红蛋白功能恢复。综合上述多种因素,尤其是重度地中海贫血病人,面对血红蛋白恢复能力下降以及红细胞半衰期缩短这些问题,无疑增加了病人对输血需求,其结果是增加了病人输血后铁负荷,所以,目前只使用存储时间在2周以内的含添加剂的血液制品,在合并心脏疾病或年幼的病人,需特别注意使用添加剂后血液容量增加的问题。总体看来,对于所有病人而言,计算年输血后铁负荷,需要考虑血液制品中使用添加剂带来的低血细胞比容等因素。

(八)抗原相容性检测

长期输血治疗一个常见的并发症,就是病人体内会产生一种或多种红细胞抗体即过敏反应(Thompson,2011;Singer,2000;Spanos,1990)。然而,由于人群的同质性差异及抗原检测技术和其他因素等,不同的输血中心检测到的抗体也不同。因此,细致监测新抗体的产生,减少供血者相应的抗原就尤其重要。输血病人体内产生的最为常见抗体为抗E、抗C及抗KELL抗体,有5%~10%的病人可产生其他红细胞抗原的抗体,或者出现未知类型的温抗体或冷抗体。

建议:

1.在进行输血治疗前,应该扩展红细胞抗原检测类型,至少包括C、c、D、E、e及Kell,以便在随后的免疫反应中识别和鉴定抗体类型。

2.如果病人已经过输血治疗,抗原类型的确定需要采用分子学检测方法而非血清学检测。

3.所有地中海贫血病人均应输注与ABO、Rh及Kell抗原相容的血液,以避免过敏反应。

一些中心甚至扩大抗原检测范围,包括RH所有亚类,或者重点关注那些更易导致特殊人群过敏的特殊抗原(Cheng,2012)。

大多数血库在每例病人输血前通常检测新抗体及交叉配型。在一些中心,血库应用更新的方法,而原先的方法仅用于抗体筛查。可选的严谨交叉配型方法,通常指只用电子技术进行交叉配型,只有在一些遵循通过电脑系统标记取样等严格流程的中心适用。无论使用哪种方法,都必须测定新抗体,从而给无相应抗原的受血者使用。不是所有抗体都具有临床意义,不一定都能在体温条件下摧毁不相容的红细胞。所以,如果抗体在某温度下无反应及交叉配型相容,并不一定是抗体阴性。

有必要完整而详细地记录并保存每名病人的抗原类型、红细胞抗体及输血反应。而且保证病人在不同中心进行输血治疗时均能够随时调取该资料。一级近亲的输血应该避免,因为产生抗体的风险会影响后期干细胞移植和产生输血相关移植物抗宿主病。取样、抗体检测到输血整个过程的时长通常是72小时,但是在检测全部RH亚类及KELL抗原的中心可能长达1周。从抗体检测到输血之间的这段时间,担心的主要问题是在此期间新抗体的产生而导致未检测出的抗体。

(九)输血程序

地贫病人推荐的输血治疗方案是终生常规输血,通常每2~5周输血一次,维持输血前血红蛋白水平高于9~10.5g/dl。该输血方案能促进大多数患儿的正常生长,维持基本体力活动,抑制大多数病人的骨髓活性,并且输血后铁累积量最少(Cazzola,1997;Cazzola,1995)。输血前血红蛋白处于11~12g/dl的水平,可能适用于心脏病、临床上明显的髓外造血或其他内科合并症的病人,以及低血红蛋白水平无法合理抑制骨髓活性的病人。有时,输血前出现背痛可能提示输血前血红蛋白处于较高水平。尽管输血间隔更短时能减少总体的输血需求,但是间隔期须考虑其他因素,例如病人的学校或工作安排以及其他生活事项。

上面所列出来的输血时间表已证实可减少铁负荷,而且在意大利的重度地中海贫血病人中可有效抑制骨髓活性(Cazzola,1997;Cazzola,1995)。针对需要单独其他输血的同类型疾病如E-Beta地中海贫血的最佳输血方案目前尚未有正式研究的报道,但应该有所不同,因为有证据显示E-Beta地中海贫血病人能耐受更低水平的血红蛋白水平,但由于缺乏前瞻性数据证实低输血方案可以在此类病人中达到相同效果,因此也推荐同样的输血方案。

在病人确诊为地中海贫血后,就应该考虑决定启动终生输血治疗方案的时机,疾病的确诊需要考虑分子学缺陷、多次的贫血严重程度的结果、无效的红细胞生成水平以及临床指标如生长不良或骨骼改变等,重型地中海贫血病人应在2岁以内即开始常规输血治疗,轻型地中海贫血病人在20岁内只用偶尔输血治疗,只有当血红蛋白水平进行性下降或合并其他并发症时才需要启动规律输血治疗方案。地贫病人经过最初几年的输血治疗后易出现同种免疫反应(Spanos,1990;Michai-Merianou,1987,见表2-3)。中间型地贫病人在成年后开始输血可出现同种抗体或自身抗体,极大影响输血治疗方案的实施。

表2-3 地贫的年龄和同种免疫

输注红细胞的推荐量取决于不同抗凝剂及添加剂的使用。对于CPD-A溶剂红细胞比容约为75%的血液制品,每次输血容量应为10~15ml/kg。含添加剂红细胞比容处于60%~70%之间的血液制品通常需要更大输注量(表2-4)。对于大多数病人,避免这种差异的简便方法是在输血时预定红细胞单位(如1个单位,2个单位)而非输血容量。低龄儿童病人可能仅需要小于1单位红细胞以避免过量输血。对于这些儿童,或者其他需要特殊容量的病人,通常采用下面的计算方法。

表2-4 输血量指南

拟输血量ml =(目标血红蛋白值−实际血红蛋白值)×体重× 3/拟输注的红细胞单位比容

输注2~3单位红细胞一般需要3~4小时。但是,在伦敦的两个地中海贫血中心正在进行的研究表明,无心脏病的不需要大容量输血的病人输血可以以1个单位/h的速率进行。当病人合并心衰或初始血红蛋白水平较低时应采用经常性的小剂量输注红细胞的方案,输注速度应更慢。

例如,某病人体重40kg,拟提升血红蛋白4g/dl,应该输注AS1红细胞比容60%的血液制品800ml。该计算方法假设人体血容量70ml/kg。

输血后的血红蛋白不应超过14~15g/dl,因为输血后高血红蛋白会导致血液高黏稠及发生脑卒中的风险。输血后应不定期检测血红蛋白水平以评估输血间期血红蛋白下降速度,下降程度的监测变化有助于分析输血治疗后产生变化的效果、脾功能亢进的程度及输血不能解释的变化。

因此,目前普遍接受的血红蛋白目标水平是12g/dl左右,输血后在14~15g/dl之间,输血前9~10.5g/dl之间。该输血方案可促进病人正常生长,保持正常的生理活动,适当抑制骨髓活动,并在大多数病人体内达到最小量的铁蓄积。

尽管红细胞去除法、自动红细胞置换等方案已证实可以减少净输血需求及输血后铁蓄积,但是这种方法也存在局限,需要增加2~3倍献血者血量,提高了成本,增加了输血相关感染及过敏反应发生的风险等,同时还要考虑经费受限及合适的静脉通道选择等问题。

每个病人的输血过程应详细记录并保存,包括血液输注量及重量,血液中含血红蛋白的量或应用相同抗凝保护剂的血液制品血红蛋白平均值以及病人的体重等。根据这些信息,可根据输血量或者每千克体重纯红细胞数(血细胞比容血细胞比容100%)计算出年血液需要量,按后者数值(每千克体重纯红细胞数)乘以1.08,即可估计每毫升红细胞铁蓄积量(见第三章铁过载和螯合治疗),从而得出病人一年内每千克体重输血过程中蓄积的铁含量。如图2-1详细举例了每天每千克体重铁蓄积量的计算方法,表2-5显示了年输血量要求与每天铁蓄积的关系,这对选择适量的铁螯合剂非常重要。例如建议的铁螯合剂量是基于每天或每年的铁蓄积量计算的。

图2-1 每年输血需要量及输血后铁蓄积量计算
表2-5 每年输血需要量和每天铁蓄积量关系

了解每年输血需求量有利于发现其中的变化,为鉴别脾功能亢进或献血者红细胞加速破坏等提供重要依据。

(十)输血和脾脏

脾脏未切除的病人输血需求量通常高于脾切除病人的需求。一项针对重度地中海贫血病人的研究显示,这类病人每年每千克体重输注红细胞需要多出250ml左右,脾切除后每年铁蓄积量平均减少约39%左右(Graziano,1981)。近期研究表明,脾脏未切除的病人平均输血需求量0.43mg/(kg·d),超出脾脏切除术后地中海贫血病人0.33mg/(kg·d)的需求量约30%左右(Cohen,2008)。应用现代铁螯合方法,除非病人的输血需求量增至无法承受,同时伴脾脏增大,否则较少有证据确定需要行脾切除术。采用多次输血的方案一方面可减缓脾脏增大的速度,进而减少因脾脏原因所致输血的需求(Modell,1977)。因早期的一些研究缺乏输注血液的红细胞比容的相关数据,也未对脾脏切除后输血铁蓄积量减少的可能性和发生败血症、血栓及肺动脉高压等并发症相关因素进行详尽分析,目前,很难确定脾脏切除的年输血需求量阈值。因此,在决定进行脾切除术前,也须考虑同量输血后铁负荷情况下,不同个体经铁螯合治疗后控制铁储存的能力,但当每年输血需求量超过20ml/kg时,应考虑脾切除术作为降低铁蓄积量的方案之一。

(十一)副作用

输血会带来诸多风险及副作用(表2-6)。因此,持续改善血液安全性、降低输血量、降低献血者暴露十分重要。

表2-6 免疫介导的输血反应种类及已报道的发生率

1.非溶血性发热输血反应

该症状在过去几十年很常见,但是近来因为减白技术、尤其是预存减白技术的发展,极大地减少了细胞因子的蓄积,降低了白细胞过敏反应。在缺乏有效地减少白细胞技术时,应在输血前给予病人解热类药物以避免发生此类反应。由于发热也可能是溶血反应或血液制品细菌污染等因素引发,因此同时应该鉴别区分这些情况。

2.过敏反应

此类反应常由血浆蛋白引起,轻重程度各异。轻型过敏反应包括荨麻疹、发痒、发红等,常可被IgE中和。而更多需要引起重视的则是重型反应,比如喘鸣、支气管哮喘、低血压或者其他过敏反应等,尤其在IgA缺陷及存在抗IgA抗体的病人中更甚。偶发的轻型过敏反应可以通过输血前使用抗组胺药或类固醇来避免。

3.急性溶血反应

该反应常在输血开始后的数分钟或数小时内发生,其特点为发热、寒战、下背部疼痛、濒死感、蛋白尿及休克等,这些不寻常的反应多数发生于病人血型鉴定错误情况下;当病人在不同的或不清楚其病例及病史的医院就诊时,不当输血的风险增高。这种溶血反应可以通过以下方法来避免:①应用合理的血型鉴定及交叉配型方案;②在血库中适当留存供血者的血液样本;③遵循标准的抗体筛查流程,进行必要全面的交叉配血;④输血前应用更多方法对病人进行鉴定等。如果症状和体征提示急性溶血反应,应该立即停止输血,并通过静脉输注液体以维持血管内血容量,使用利尿药可以避免肾衰,DIC可能需要使用肝素,并且需要再次鉴定病人的血型,再次查对血液制品,也应注意血库是否存在未检查抗体。

4.自身免疫反应

如上所述,该反应是输血治疗的常见并发症,在地贫病人中发生率约10%~20%左右,常见1~3岁后开始输血治疗的儿童病人,但非更早进行输血的患儿。一些证据也表明,在脾切除手术后出现新型抗体现象更常见,所以,采用扩大范围的抗原匹配方案对于减轻自身免疫反应更有效。

5.延迟性输血反应

该反应经常出现在输血后的5~14天,以未预计到的严重贫血、乏力及黄疸表现为主。这些反应可能由于一种自身抗体、输血前未被检测到的抗体或产生的新抗体所致。因此应寄送标本至血库检测新抗体并且对近期输注的血液再次进行配型。

6.自身免疫性溶血贫血

是输血治疗一种非常严重的并发症,但在存在自身抗体的病人中不常发生(Ameen,2003)。甚至相容的血液制品的红细胞生存期可能明显缩短,并且由于献血者和受者红细胞破坏导致血红蛋白低于通常的输血前水平。血库的血清学分析经常显示有能跟大量受试细胞发生反应的抗体,而缺乏特异性的抗原。临床采用类固醇、免疫抑制药物和静脉免疫球蛋白治疗该并发症,但效果不明显。部分病人应用利妥昔单抗,而其效果也不确切。自身免疫溶血性贫血更常见于晚期开始进行输血治疗的病人(Rebulla,1991)。在对青少年和成人中间型地中海贫血开始输血治疗时也应该注意预防该种并发症。

7.输血相关急性肺损伤

是一种潜在的严重并发症,通常由特殊抗中性粒细胞抗体或抗HLA抗体引发,也可能由于存储血液中升高的炎性因子前体导致(Vlaar,2013;Swanson,2006)。该并发症可能以喘鸣、支气管哮喘、发热或低血压表现为主,出现在输血后的6小时内。无证据怀疑输血容量过多,出现低氧血症及胸片提示肺水肿时应考虑该并发症。其治疗方法包括吸氧、使用类固醇和利尿药,适时采用辅助呼吸设备。

8.输血引起的移植物抗宿主病

由于献血者红细胞中的淋巴细胞所致,是比较罕见但严重的输血并发症。免疫抑制病人风险较高,但是也可能发生于接受了单一相容性的献血者(如家庭成员)血液的免疫功能正常的病人中。该并发症出现在输血后的1~4周,以发热、皮疹、肝功能损伤、腹泻及骨髓之一引起的血细胞减少为主要表现。为降低其风险,应该避免使用家庭成员捐赠的血液,或者应用该种血液输注后接受辐照。不适合单独采用去除白细胞来避免该并发症的产生。

在确诊或未确诊的心功能损害病人中,或者输血速率过快时,可能发生输血相关循环过量。其症状和体征包括呼吸困难、支气管哮喘及胸片提示肺水肿。治疗方案主要是降低血容量及强心治疗。

输血中,病原体如病毒、细菌及寄生虫等传播是输血过程中的主要风险之一(见第七章感染)。甚至在输血传播感染原风险降至较低水平的国家,该问题仍持续存在或加重,其原因为:

(1)由于窗口期或敏感性不足,实验室未检测到病毒。

(2)某些有临床意义的新发现的感染原不明确,并且献血者未检测这些抗原。

(3)新发现的感染原如冠状病毒、高传染性流感病毒及朊病毒存在潜在风险。

(4)缺乏广泛意识,未能常规检查细菌、病毒及其他抗原(比如,耶尔森菌、HPA、弓形虫、疟疾及巴贝西虫)。

由于红细胞制品中病原体失活系统仍在研究中,所以在日常实践中较难进行。在地中海贫血常见的发展中国家的某些地区,持续的乙肝、丙肝及HIV病毒感染阻碍了国内输血服务的发展,包括资源献血、仔细的献血者选择及献血者血液检测,以及持续应用疫苗,比如乙肝病毒疫苗。

(十二)总结及建议

1.确诊地贫,合理安排临床及实验室输血治疗方案。

2.应谨慎选择及筛查献血者,倾向于采用自愿、常规、不计酬劳的献血者。

3.在第一次输血前,执行病人扩大范围的红细胞抗原检测,至少C、E及KELL。

4.每次输血时,给予ABO、RHD相容的血液。更推荐C、E及KELL抗原相配。

5.应用减白红细胞。强烈推荐预存血液过滤,血库在输血前过滤也是可以接受的。但是床边过滤仅在没能力预存血液过滤或血库输血前预存时考虑。

6.对有严重过敏反应的病人建议应用洗涤红细胞。

7.在CPD-A内贮存的红细胞应在收集血液的1周内输注,贮存在添加剂。

8.血液中的红细胞应在收集后2周内使用。

9.每隔2~5周输血,维持输血前血红蛋白在9~10.5g/dl,或者对于有心脏并发症的病人可以维持在更高水平(11~12g/dl)。

10.对红细胞抗体、输血反应及每年输血需要量进行记录。

11.维持输血后血红蛋白低于14~15g/dl。