第二节 咳嗽的外周调控机制
咳嗽的本质是一个反射，故而影响咳嗽反射弧中的任一部分，均可影响到咳嗽，本节内容将介绍咳嗽的外周影响因素。
咳嗽感受器、传入神经、咳嗽中枢、传出神经和相关呼吸肌中，任何一个环节发生改变或功能失常，都会使咳嗽过程发生部分或完全障碍。脑卒中及帕金森综合征等患者，因中枢性损伤影响了咳嗽反射敏感性使得气道正常的反射防御功能下降，容易导致反复的吸入性肺炎。反过来，如果传入神经的敏感性或者咳嗽中枢神经元兴奋性增高，就会导致咳嗽敏感性增高，使机体对无害或轻微的刺激产生不当的过频、过于剧烈的咳嗽，许多呼吸系统疾病都会引起这种情况。目前，对于增高咳嗽外周通路敏感性的因素研究较为肯定，一系列针对此环节各靶点的拮抗剂也在研发中，部分已经进入了临床前研究阶段，有望在将来成为咳嗽治疗的新靶点。以下逐一介绍咳嗽的外周调控因素。
在气道炎症存在的情况下，炎症介质不仅可以直接刺激活化气道黏膜中的咳嗽感受器，部分还可易化咳嗽感受器，造成咳嗽可塑性改变，使其可被正常的阈下刺激所激活。
前列腺素类物质（prostaglandins，PGs）是花生四烯酸经环氧化酶催化代谢生成的二十烷酸类炎症介质，能增加RARs及C纤维对机械和化学刺激的敏感性，在慢性咳嗽发病中发挥重要作用。气道上皮细胞是合成PGs的主要细胞，在气道炎症情况下释放增加。PGE2、PGD2、PGI2、PGF2α及血栓素均有升高气道传入神经兴奋性的作用，直接增加气道RARs和C纤维的基础放电率。低浓度的PGE2虽然不能诱导大鼠气道传入神经的动作电位，但当肺膨胀时也能使肺C纤维对辣椒素和机械刺激的敏感性明显增加。PGE2还可以增加颈状神经节和节状神经节的神经元细胞对电和化学刺激的反应。给麻醉大鼠使用PGE2［1.5～3.0μg/（kg·min），共2分钟］，可显著增强辣椒素对大鼠肺C纤维感受器的刺激作用。健康志愿者吸入PGE2和PGF2α可升高咳嗽敏感性，哮喘患者吸入PGI2也有类似情况。
缓激肽（bradykinin，BK）是含有9个氨基酸的肽类炎症介质，其前体是血浆中的激肽原，主要通过结合细胞膜上的G-蛋白偶联的BK1、BK2受体发挥作用，刺激呼吸道胆碱能和感觉神经末梢，诱发咳嗽、促进呼吸道黏液分泌和黏膜水肿等。在多种生物体内，缓激肽可以直接通过刺激气道C纤维和RARs释放神经肽诱发咳嗽。BK2受体拮抗剂HOE140可抑制BK单独或联合组胺诱导的前列腺素释放，同时CGRP释放也大大减少。BK是ACEI咳嗽的最主要的原因之一，其机制主要为ACEI抑制了血管紧张素转换酶的活性，减少了BK的降解，使其在体内蓄积。缓激肽受体拮抗剂艾替班特则可以有效预防卡托普利引起的豚鼠咳嗽。
组胺分布在气管的组胺受体主要是H1受体，它的激活导致迷走神经元去极化，从而引起毛细血管通透性增加、气道黏膜水肿和平滑肌痉挛等一系列反应，从而间接刺激RARs纤维诱发咳嗽。组胺也可增加气道传入C纤维对化学刺激的敏感性，在慢性咳嗽的发病中起到一定作用。研究发现，嗜酸粒细胞性支气管炎患者及部分非哮喘慢性咳嗽患者的支气管肺泡灌洗液及诱导痰的组胺浓度均有增高。非哮喘性慢性咳嗽患者口服H1抗组胺药后，可显著减少超声雾化吸入蒸馏水所诱发的咳嗽，提示气道渗透压改变可诱发组胺释放并引起咳嗽。
速激肽由神经元胞体内的核糖体合成，经轴突运送到突触末梢，储存在外周神经末梢突触小泡内，由突触前膜释放。其中，速激肽是一类羧基端为Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽，包括SP、神经激肽A和神经激肽B等。CGRP是另一种含有37个氨基酸的神经肽，它与速激肽共存于气道黏膜上皮C纤维中。多种因素可以刺激肺C纤维释放神经肽物质作用于多种效应细胞，包括气道黏膜腺体、平滑肌、胆碱能神经节和多种炎症细胞等，导致神经源性炎症，参与咳嗽与哮喘等的发病。目前研究比较深入且作用肯定的是P物质（substance P，SP）与CGRP。
SP广泛分布于外周和中枢神经系统，从喉部到细支气管的上皮内、黏膜下腺体、平滑肌细胞、支气管神经节细胞及炎症细胞均有SP分布。当吸入臭氧、辣椒素、缓激肽、变应原、高渗盐水、寒冷干燥气体及烟等各种理化刺激，均可诱导SP的释放并诱发咳嗽。SP拮抗剂能抑制上述刺激诱发的咳嗽。Moreaux采用柠檬酸诱导的猪咳嗽模型，发现支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）和气管灌洗液SP含量显著增高，速激肽1受体（neurokinin-1，NK1）拮抗剂SR140333能够显著抑制其咳嗽。向豚鼠孤束核注射SP也能显著增加支气管C纤维传出冲动。Cho发现在慢性咳嗽患者中，咳嗽敏感性增高组的鼻灌洗液SP含量明显高于咳嗽敏感性正常组。研究发现常见慢性咳嗽（病因如胃食管反流性咳嗽和感染后咳嗽等）患者的气道分泌物中SP含量及其受体NK1的蛋白表达均有增高，并与咳嗽敏感性呈显著相关。以上研究提示，SP是气道神经源性炎症的核心介质，是影响咳嗽敏感性的重要因素，在慢性咳嗽发病中起着重要作用，SP受体拮抗剂也成为近年来镇咳新药的研究热点。
CGRP由感觉神经元胞体合成并转运、储存在C纤维末梢，也是神经源性炎症的主要介质之一，在咳嗽反射机制中起着重要调节作用。在气道神经和支气管上皮细胞、支气管平滑肌细胞、肺动脉内皮细胞中均有CGRP表达。CGRP释放后可以引起血管扩张，血浆渗出增加。Chang报道儿童慢性咳嗽患者BALF中CGRP水平越高，其咳嗽敏感性亦越高，有咳嗽的反流性食管炎的儿童BALF中CGRP含量也比单纯反流性食管炎的儿童要高。Forsythe发现，注入25和50mmol/L的CGRP可显著增加非哮喘性慢性咳嗽和体外培养的咳嗽变异性哮喘（CVA）患者BALF炎症细胞释放组胺，而组胺则是激活C纤维的重要炎症介质。在臭氧诱发气道炎症的豚鼠模型中，肺组织中SP和CGRP含量均在24小时后开始增加，2天达高峰，然后缓慢下降，两者表达的变化曲线非常相似，提示两者有协同作用，共同调节NK1受体在肺的表达。研究也发现胃食管反流性咳嗽及感染后咳嗽患者气道分泌物的CGRP含量显著高于正常对照组，并与咳嗽阈值显著相关。
最近研究提示，神经营养因子也是参与咳嗽反射可塑性改变的重要介质。神经生长因子是一类结构上高度同源、在神经细胞生长发育、维持其功能活性有重要作用的多肽，可以向远端神经节的神经元胞体发送信号。呼吸道相关的神经营养因子主要有神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和脑源神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。NGF由感觉神经元及神经元的靶组织（包括气道上皮及各类炎症细胞等）产生，被神经元的轴突末梢摄取，逆运行运输到胞体，为这些神经元的存活和维持所必需。神经元在炎症条件下或受到伤害时也可异常表达NGF。炎症条件下非神经细胞也可以产生大量NGF，包括巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞等。NGF受体广泛表达于外周及中枢神经系统的神经元，同时这些受体也表达于非神经元细胞，包括免疫细胞、肌细胞和上皮细胞。炎症条件下NGF受体表达上调。
研究表明，气道神经元的解剖和生理学特性并非静止不变，而是受一系列神经营养因子调控并产生适应性变化。NGF的水平改变一般不会影响神经元的细胞数目，但会改变其表型。这一调控作用可通过P75受体介导。此外，NGF可上调感觉神经元上瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid receptor-1，TRPV1）的数量及增强其功能，并改变神经元上其他离子通道，使感觉神经元的兴奋阈值降低。有研究发现，NGF、脑源神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）能刺激SP、CGRP的前体mRNA编码表达、增加神经传导速度及敏感性。Hunter对豚鼠经气道给予NGF后，神经元的表型可发生转换，颈静脉神经节与结状神经节不表达P物质的神经元中分别有10%与30%转变为SP免疫阳性，从而使产生P物质的神经元数量大大增加。
另有研究发现，气道内灌注的NGF可诱导呼吸道迷走神经元SP及神经肽A（neurokinin A，NKA）的表达。其可逆行至感觉性神经元胞体（C7～T5段脊神经节和结状神经节），进而促进神经肽的合成，合成的神经肽一方面经由感觉神经末梢分泌至下呼吸道，进一步加重下呼吸道内的炎症反应；另一方面沿感觉神经节的中枢突进入C7～T5段脊髓后角和孤束核区，使这些内脏传入二级站的中枢部位的神经肽含量升高，从而参与炎症反应的中枢调节。
气道上皮感染及炎症常可导致气道上皮受损、脱落，导致上皮下的神经末梢暴露，容易接受物理或化学的刺激，引起咳嗽。同时各类型的伤害刺激信号也通过C纤维介导的轴索反射，造成神经肽释放及气道神经源性炎症，构成咳嗽高敏状态的促动因素。杯状细胞的异常增生也会导致气道的黏液分泌增多，直接刺激机械感受器，导致咳嗽发生。感染后咳嗽具有自愈的倾向，一般在3～8周时间内咳嗽逐渐消失，其病程的特点也与气道上皮修复的时间相对应。
另外，上皮损伤还会导致一些酶类的合成减少，比如中性内肽酶和吡咯氨酰酶等。气道内的大部分神经肽类物质均由中性内肽酶等进行降解，保持一个稳定的内平衡环境。如果此类裂解酶生成减少，就会影响气道神经肽代谢，造成蓄积。Sekizawa发现从外周静脉注入中性内肽酶选择性抑制剂磷酸阿米酮可以诱发清醒豚鼠咳嗽，但若预先以辣椒素处理破坏动物的C纤维及雾化SP受体拮抗剂，咳嗽反射则被抑制。预先给予磷酸阿米酮也可以增强雾化组胺诱发的豚鼠咳嗽。健康人雾化吸入SP并不直接诱导咳嗽，而呼吸道感染及慢性特发性咳嗽患者吸入SP则可诱发咳嗽。给豚鼠和兔食管灌注盐酸可导致气道黏膜血浆外渗增多，而磷酸阿米酮可增强此作用，若给予SP受体拮抗剂或切除动物双侧迷走神经则可抑制此效果。以上提示正常状态下呼吸道上皮中的NEP降解SP，阻止其刺激咳嗽感受器，气道上皮损伤后使神经肽降解减少，易产生神经肽蓄积导致神经源性炎症，引起咳嗽。
细胞外基质是指分布于细胞外空间、由细胞分泌的蛋白和多糖构成的网络结构，为组织提供支持及相互作用的空间。其基本成分是由胶原蛋白与弹性蛋白组成的蛋白纤维，以及由糖胺聚糖与蛋白聚糖形成的水合胶体构成的结构体系。其中胶原赋予组织抗张能力，弹性蛋白及蛋白多糖则为组织的弹性和耐压性所必须，层粘连蛋白和纤连蛋白的结合位点是细胞与胞外基质成分相互黏着的桥梁。目前研究发现，胞外基质不仅提供细胞外的网架，赋予组织以抗压、抗张力的机械性能，还与组织及细胞一系列生理功能有关。对于气道黏膜而言，在疾病过程或任何因素导致其构成特征发生改变，都会直接影响镶嵌于其中的感觉神经末梢（尤其是对机械刺激十分敏感的快适应牵张感受器）。在博来霉素引致的大鼠肺纤维化模型中，发现纤维化与感觉神经的异常动作电位有关，RARs与SARs对吸气动作及容量变化的敏感性均有增高。通过伽马射线照射豚鼠引起相应的肺损伤及纤维化过程中，其柠檬酸咳嗽敏感性有所上升。在临床研究中，间质性肺疾病患者对辣椒素的咳嗽敏感性明显升高，吸入P物质和缓激肽可直接诱导其咳嗽（正常人则不然）。推测肺间质炎症及纤维化可引起气道感觉神经末梢的咳嗽感受器敏感性改变，引起咳嗽。
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