第二章 咳嗽的机制
第一节 咳嗽的神经解剖学与神经生理学
对于哺乳类动物（包括人类）而言，咳嗽是最重要的呼吸防御反射之一，能够有效清除气道内异物及过多的分泌物，因此也被称为“watch dog of the lung”（肺的看门狗）。每次非自主的咳嗽均由完整的反射弧构成，感觉神经末梢受到刺激后，神经冲动沿迷走神经等传到脑干咳嗽中枢，信号整合后经传出神经传递至效应器（膈肌、喉、胸部和腹肌群等），引起咳嗽。
咳嗽的神经生理学研究始于19世纪。1838年，Muller提出“延髓产生神经冲动使声门收缩，同时胸腹肌肉痉挛性收缩，这时声门部分开放，产生咳嗽”的观点。近年，随着神经示踪、膜片钳等技术的发明与应用，咳嗽的神经生理研究取得重大进展，得以初窥咳嗽反射的全貌。除了延髓咳嗽中枢外，咳嗽也同时受到延髓和脑桥以上高级中枢的调控，这些高级中枢参与咳嗽感觉传入、运动传出的调节。本节将介绍咳嗽的神经生理机制及其调节影响因素。
此类研究大多来源于动物实验。根据其功能、起源、分布、神经化学、电生理特征或受到刺激的反射类型进行分类，与咳嗽反射有关的气道传入神经主要包括有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维，其末梢突触可以划分为对机械刺激敏感的机械感受器及对化学刺激敏感的化学感受器（亦称伤害刺激感受器）。这些位于神经末梢的感受器受到不同刺激活化后，产生动作电位与神经冲动，介导咳嗽反射，因此在功能上也称为咳嗽感受器（图2-1）。咳嗽感受器在咽部和气管隆突分布最多且敏感性最高，喉、气管和主支气管的病变多有明显咳嗽，而小气道及肺泡病变通常不以咳嗽为主要症状。
多数哺乳动物的气道存在两种机械感受器：快适应牵张感受器（rapidly adapting stretch receptors，RARs）和慢适应牵张感受器（slowly adapting stretch receptors，SARs）。两者均起源于结状神经节，分布于肺内气道及肺间质，对机械刺激敏感（如肺容积变化、气道平滑肌收缩及气道黏膜水肿等）。除非同时存在了气道平滑肌张力、黏膜分泌或气道管壁的容积变化，一般情况下机械感受器对化学刺激相对不敏感。最近在豚鼠气道发现了第三种低阈值的机械感受器，其纤维同样起源于结状神经节，但主要分布于肺外气道（喉、气管与大支气管），生理特征与RARs、SARs存在明显差别：传导速度较低（0～5m/s）；对点机械刺激极其敏感；对组织牵张、表面压力变化、平滑肌收缩及ATP等不敏感。估计猫、狗和人的气道也可能存在类似纤维。
对化学敏感的气道传入纤维分布于整个气道和肺组织，既可起源于结状神经节和颈神经节，也可源于背根神经节。化学感受器平时处于静止状态，当存在气道炎症时或受到化学刺激（如辣椒素、缓激肽、腺苷及PGE2等）时则被激活。以往常根据对辣椒素起反应及表达辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）来确定气道化学感受器，现已证实这并非绝对，因为最近发现了气道也存在少量对辣椒素不敏感的、TRPV1表达阴性的化学感受器，以及传导速度在Aδ纤维范围内的化学感受器。因此，也有学者认为气道化学感受器是高阈值的机械感受器，虽然不易被普通机械刺激所激活，但强机械刺激（肺过度充气和强力点刺激等）下仍可激活。
RARs是有髓鞘的Aδ传入纤维，主要特点是对机械刺激快速适应，故称为快适应牵张感受器。从鼻咽到喉部、气管及支气管均有RARs分布，其中喉部和气管隆突的密度最高，在小支气管则分布稀少，呼吸性细支气管和肺泡未见分布。气管与肺外支气管的RARs围绕整个气管黏膜周围分布。电镜和免疫荧光显示其主要位于上皮的紧密连接及基底层，上皮下血管的周围也有少量分布。RARs通常较细，直径为0.5～1mm或更小，去极化冲动无规律。喉部的RARs传入神经元胞体大多来自节状神经节，其节后纤维到达脑干孤束核。
喉、气管及肺外支气管的RARs对气道轻微机械变化（如直径、长度、间质与管壁内的压力）十分敏感，通常也称为易刺激感受器，是介导咳嗽的主要纤维。肺内RARs则是典型的多形态感受器，介导吸气反射、黏膜分泌、咳嗽、支气管收缩和声门关闭等。多数激活RARs的刺激也可影响其他气道感受器，与其他气道传入纤维协同作用以增强咳嗽反射。
RARs的除极发生在肺扩张阶段，并随着肺扩张或萎陷的速度与容量的变化而迅速增加，有时也可发生在呼气阶段。RARs对直接化学刺激不甚敏感。但当组胺、辣椒素、神经肽和缓激肽等引起支气管痉挛、黏液分泌或黏膜水肿导致细胞外间隙液体容量增加及张力改变时，与肺膨胀和肺萎陷的机械变化类似，则可活化RARs。通过阻断终末器官的效应可以明显抑制或阻断这些刺激对RARs的活化。K+通道开放剂NS1619在体外能有效抑制高渗和低渗溶液诱发的豚鼠RARs活性，其抑制剂则能阻断此作用。研究还发现，低氯溶液刺激诱发的咳嗽能被吸入呋塞米所减弱，呋塞米能干扰Cl−-Na+-K+离子通道，而辣椒素诱发的咳嗽则不受呋塞米影响，提示此离子通道的开放与RARs有关。将迷走神经的温度降至可阻断RARs的活性而C纤维活性不受影响时，咳嗽也被阻断，证明了RARs在咳嗽中的作用。
SARs分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为低容量阈值型，主要位于肺外气道。Ⅱ型为高容量阈值型，主要位于肺内气道，机械探针显示其位于呼吸道平滑肌层，去除假复层上皮后其活性并不受影响。不同种类哺乳动物气道SARs的分布有所不同。猫、豚鼠、兔与大鼠的肺外气道RARs和C纤维分布很多但却甚少SARs分布，而狗的SARs则主要分布于肺外气道。Yu报道了兔与大鼠肺内SARs的生理结构特征，发现其末梢结构主要分布于外周气道，形态多变、分支广泛，具有多重感受区域，偶有树突状轴突与支气管平滑肌相连。
SARs受肺膨胀刺激，当吸气压恒定时规律除极。吸气末期即将开始呼气前，其活性迅速增加，参与调节肺牵张反射。这种对持续肺扩张缓慢适应的特点可以用来与RARs相鉴别。SARs活化后可引起呼吸中枢抑制及胆碱能神经对气道驱动的抑制，降低膈神经活性、减少平滑肌张力。其对气道扩张和平滑肌收缩的刺激敏感，但对组胺和乙酰胆碱之外的化学刺激并不敏感。
根据SARs对呼吸模式的调节及其在呼吸周期中的持续活性，可以推断其参与调节咳嗽反射。但目前研究结果并不一致。在氨水诱发兔咳嗽的前后，SARs的活性无变化。辣椒素与缓激肽诱发清醒动物咳嗽也未能活化SARs。呋塞米虽然可以增加基线SARs活性，但是却与其镇咳作用有关。气道正压增加基线SARs活性，增加动物咳嗽期间的呼气用功，但对人无影响。也有实验支持SARs对咳嗽的易化作用，给兔吸入二氧化硫阻断了SARs活性，同时也减少了咳嗽。
对咳嗽中枢信号整合的研究中发现SARs对咳嗽可能存在双向的调节作用。SARs反射通路的脑干次级命令神经元（也称泵细胞）活化模型显示SARs对咳嗽有易化作用。但有研究显示SARs（通过泵细胞）可抑制RARs介导的反射，这又与泵细胞易化咳嗽的作用相悖。因此，对SARs在调节咳嗽及其他反射中的作用还需要更多的研究。
最近在豚鼠气道发现了第三种低阈值机械感受器，在咳嗽中也发挥重要作用。这些纤维分布于喉、气管和主支气管壁内。与RARs和SARs的功能明显不同，这种低阈值机械感受器对轻微点刺机械刺激高度敏感，也可因pH的迅速变化而激活（如胃内容物反流误吸引起的pH变化），但对组织牵拉、支气管痉挛、ATP及黏膜表面压力变化并不敏感。结合其对刺激的敏感性及独特的防御性分布，有学者提出这种气道低阈值机械感受器很可能是激发防御性咳嗽反射的初始传入神经纤维，称其为“咳嗽受体”。目前不清楚其他物种的大气道是否存在类似的神经纤维。在狗、猫、人身上也观察到轻触喉、气管或主支气管很容易诱发咳嗽的现象，且支气管收缩剂不易诱发咳嗽，提示这些物种也可能存在相似的神经纤维。
豚鼠气道的“咳嗽受体”呈树突状轴突围绕着气道壁环形分布，附着于基底膜细胞外基质，末端止于气道黏膜而介于平滑肌与上皮之间（这也提示其对平滑肌收缩不敏感），左右两边各自汇入同侧的迷走神经。引起基质结构振动或运动刺激（如吸入微粒或黏液积聚、机械刺激或吸入气流涡流引起的继发改变）都可以刺激“咳嗽受体”，诱发咳嗽。气道疾病，上皮脱落，“咳嗽受体”暴露后更容易感受刺激。某些气道疾病引起的基质重构，也可以改变咳嗽受体的兴奋性。
尽管“咳嗽受体”对机械刺激迅速适应，但与典型的RARs不同：“咳嗽受体”不仅对诱导气道平滑肌收缩的物质无反应，如组胺、白三烯C4（LTC4）、P物质（SP）、5-羟色胺（5-HT）、ATP和腺苷等，且对气道黏膜压力的变化也不敏感。“咳嗽受体”的动作电位传导速度在0～5m/s，与肺内RARs传导动作电位速度（15m/s）也不一。“咳嗽受体”也不属于C纤维，这些有髓鞘的“咳嗽受体”并不表达TRPV1，在正常情况下也不合成与表达神经肽。不过，“咳嗽受体”可表达独特的钠泵同工酶。在麻醉豚鼠，钠泵抑制剂可降低或阻断柠檬酸、机械或电刺激气管和喉部激发的咳嗽，但对刺激气管C纤维的反射没有影响。体外研究发现钠泵抑制剂可以强效而选择性抑制此种“咳嗽受体”。
不过，对于应用“咳嗽受体”一词来描述此类低阈值机械感受器，目前还存在争议。因为“受体”是一个药理学的概念，任何在神经末梢上感受刺激、产生电活动从而引起咳嗽反射的蛋白，其在药理学上都可称为咳嗽受体。在感觉神经末梢上分布着许多不同的受体和离子通道，在其他组织、细胞上也可以表达分布，但却未必行使其在气道的相应功能。以TRPV1为例，除了在气道感觉神经末梢上表达以外，很多其他系统、组织的细胞也广泛表达TRPV1，但不参与咳嗽反射。大鼠与小鼠体内也有很多表达TRPV1的气道传入神经纤维，但它们并不介导咳嗽反射。因此，有待一个更合适的名称来替代“咳嗽受体”。
C纤维是无髓鞘的迷走传入神经，属于多形态感受器。其在整个呼吸道均有分布，以气道上皮、平滑肌和肺血管分布为主。反向跟踪技术和免疫组化双标技术显示其神经元胞体来自迷走神经的节状神经节和脑内颈神经节，不同神经节来源的纤维其解剖、神经化学和功能特征也有差别。豚鼠是哺乳动物中C纤维高表达速激肽的特殊物种，特别是在肺外气道。其他哺乳动物（包括人）的气道C纤维表达速激肽程度并不如豚鼠。Hunter在研究豚鼠气道传入神经时，发现大于90%含速激肽的传入纤维是C纤维，其神经元胞体源于颈神经节，而有髓鞘的Aδ纤维神经元胞体多来自节状神经节。来自迷走神经节的C和Aδ型纤维对高渗盐水都敏感，而来自节状神经节的则不然。但这些神经解剖特征是否同样存在于其他物种（包括人类）则尚未清楚。
C纤维末梢对化学和机械刺激的反应具多样性。C纤维对机械刺激反应的阈值显著高于RARs和SARs，因此在整个呼吸周期通常处于静止状态。但C纤维对化学刺激十分敏感，能被辣椒素、缓激肽、柠檬酸、高渗盐水及二氧化硫所激活。缓激肽与辣椒素对C纤维的激活可被PGE2、肾上腺素和腺苷增强，采用膜片钳技术观察气道传入神经细胞显示，缓激肽和辣椒素能直接活化支气管肺C纤维。C纤维活化产生的反射效应包括增加副交感神经活性、肺化学反射，典型的反射是呼吸暂停、心动过缓和低血压。豚鼠和大鼠C纤维的活化与轴突反射有关。
气道C纤维可进一步分为支气管C纤维和肺C纤维。狗的肺C纤维可能对组胺无反应，而支气管C纤维则可被组胺激活。对于豚鼠而言，来源于颈神经节的C纤维支配肺内与肺外气道，几乎都表达神经肽。这些C纤维对ATP、5-HT或腺苷不敏感，但可被辣椒素、缓激肽、高渗盐水和酸活化。而结状神经节起源的C纤维多终止于肺内气道，正常情况下不表达P物质，不仅能被辣椒素和缓激肽激活，也可被ATP、5-HT和腺苷活化。C纤维感受刺激的反应，可由中枢反射通路、局部或轴突反射介导。前者需C纤维将神经冲动传入到中枢和神经元胞体，再影响自主或躯体传出神经纤维的活性，后者则有C纤维末梢释放神经肽介导，并通过轴突反射扩大其效应。上述效应有种属区别，其中啮齿类动物的轴突反射最突出。
相当多的证据提示，C纤维（尤其是支气管C纤维）的激活能激发清醒动物和人咳嗽。辣椒素、缓激肽、柠檬酸和二氧化硫可激活支气管C纤维直接诱发清醒动物和人咳嗽。其他TRPV1激动剂（nandamide和resiniferotoxin）也可激发清醒动物和人咳嗽，TRPV1阻断剂和拮抗剂则能抑制辣椒素和酸诱发的清醒动物咳嗽。缓激肽、柠檬酸、辣椒素和机械刺激诱导的狗、猫、豚鼠和猪的咳嗽能被神经肽受体拮抗剂减弱或阻断，通常这些拮抗剂是不能透过血脑屏障的。
但对麻醉动物而言，刺激C纤维并不能诱发咳嗽。清醒与麻醉之间（包括动物与人）咳嗽反应性差异的原因尚不清楚。麻醉本身并不能完全阻止C纤维活化和/或C纤维介导的反射。在清醒状态下，辣椒素激发的咳嗽能被自主抑制也说明了感觉判断在C纤维依赖的咳嗽中的作用。不过清醒状态下由误吸诱发的咳嗽似乎不可能被有效的自主抑制，推测除C纤维外还有其他传入纤维亦参与此反射。
不同物种间C纤维调节咳嗽的作用存在差异，但实际上差别最明显的是所采用的研究方式（人和豚鼠的研究大多在清醒状态下，而猫与狗则大多在麻醉状态下）。有学者将咳嗽分为两种类型：C纤维依赖和非C纤维依赖的咳嗽。C纤维依赖的咳嗽对全麻敏感，能被辣椒素、缓激肽、酸和其他化学刺激物激活。非C纤维依赖的咳嗽对麻醉不敏感，能被机械刺激和酸激发。对所有清醒动物，辣椒素、缓激肽和酸能选择性地活化C纤维，持续而可靠地诱发咳嗽。大部分有髓鞘的迷走传入纤维对辣椒素不敏感，但在清醒与麻醉状态下均能激发咳嗽。
现将不同的咳嗽感受器的特征归纳总结如下（表2-1）。
气道中大部分的感觉神经纤维均由迷走神经的各级分支构成，其末梢（亦即咳嗽感受器）广泛分布于气道上皮及上皮下组织。在气道外，通过机械刺激外耳道、中耳、鼻旁窦、膈肌、胸膜、心包、食管及胃等多处部位时，同样可引起咳嗽，因为分布在这些部位的迷走神经相应分支也可将神经冲动传至神经中枢。另外，除了迷走神经外，三叉神经和膈神经也参与此类感受器的神经冲动的传导。这也解释了为什么肺外疾病也会引起不同程度的病理性咳嗽。咳嗽可以有意识地自我诱发、延缓、抑制，故在高级神经中枢间（如大脑皮层至咳嗽中枢）也有咳嗽的神经冲动传入通路。
当某一感觉神经元的末梢被激活之后，在它的轴索神经反射范围内的其他神经元也可相应被激活，并将速激肽释放至胞外组织，参与局部组织的神经源性炎症反应，该过程称为轴突反射。C纤维活化后可以不经CNS的参与，产生轴突反射效应，甚至在还没有形成动作电位时就可先释放神经肽SP、NKA及CGRP等，引起局部组织血管扩张和通透性增加、炎性渗出、黏膜水肿、黏液分泌亢进、支气管收缩等。局部组织张力改变或黏膜水肿会激活RARs机械感受器，诱发咳嗽。动物实验已经证实，利用神经肽受体拮抗剂或神经肽内肽酶（降解神经肽）阻断轴突反射可以有效阻断辣椒素、酸等各种伤害性刺激或神经肽内肽酶抑制剂所诱发的咳嗽。
除了轴突反射外，C纤维与RARs的相互作用也可通过影响副交感神经的紧张性进行。肺C纤维活化后通过脑干易化机械感受器活性，明显增加气道胆碱能神经紧张性，引起血管舒张、支气管痉挛和黏液分泌。这些终末器官效应大部分是由气道副交感神经释放乙酰胆碱介导，足以激活气道壁RARs。吸入抗胆碱能药物对动物与人有部分止咳作用。在猫与狗的动物实验中发现，应用阿托品或切断迷走神经可以阻断缓激肽和辣椒素激发引起的支气管痉挛及黏液分泌。
咳嗽反射的可塑性改变是指咳嗽反射的神经通路发生与疾病相关的适应性变化，表现为对刺激反应异常增高的不适当咳嗽，这些刺激可能是无害的或仅是轻微的。对于传入神经而言，这种适应性的改变体现在神经纤维的数量及表型的变化。尤其是原本不表达神经肽或表达极少的感觉神经纤维，在某种起始因素的作用下表达增加，一方面导致或加重气道神经源性炎症使外周咳嗽感受器敏感化，另一方面可以放大感觉神经末梢向脑干输入神经冲动的信号，引起咳嗽阈值下调。
在生理情况下，RARs对机械刺激很敏感，易被激活，但并不表达神经肽。气道C纤维虽含神经肽，但对机械刺激并不敏感，仅遇到化学性有害刺激时才释放速激肽。如果RARs表型发生改变（表达速激肽），则轻微的机械刺激就可以激活RARs释放神经肽，很容易诱发咳嗽。局部慢性炎症或者其他因素也可以引起咳嗽感受器上各种离子通道或受体发生可塑性改变，从而影响感觉神经的敏感性。
研究报道，病毒感染可以诱使豚鼠原本不表达速激肽的节状神经节（RARs传入神经元胞体为主）表达SP，从感染急性期后表达开始逐渐增加，在28天到达高峰，随后方才逐渐降低。笔者的研究也发现酸灌注可引起正常情况下基本无表达的豚鼠结状节神经表达神经肽，这种神经纤维表型的改变也就是神经可塑性的改变。有研究对豚鼠经气道给予神经生长因子（nerve growth factor，NGF）后，神经元的表型可发生转换，颈静脉节与结状节不表达P物质的神经元中分别有10%与30%转变为SP免疫阳性。
不管是豚鼠还是人，气道中含神经肽的神经纤维比例是有限的。对于正常人而言，气道上皮内含神经肽的感觉纤维比例仅约1%，但在疾病状态下或其他刺激因素作用下，其数量与比例会发生改变。研究发现，慢性咳嗽患者气道上皮中TRPV1（辣椒素受体）标记阳性的纤维比对照组升高五倍以上，并与辣椒素咳嗽敏感性显著相关。Mitchell报道气道平滑肌内的TRPV1表达也明显增强。TRPV1广泛分布于气管上皮内的轴突末梢及上皮下平滑肌和血管周围，能被伤害性热刺激（>43℃）、酸性环境（pH<5.9）及其他前炎因子激活，是介导伤害刺激信号的重要起始环节，在炎症产生和伤害信号传递中发挥重要作用。另有研究发现，特发性咳嗽患者气道降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）阳性神经纤维数量也较对照明显增加。这种改变可能与神经营养因子的调节密切有关。研究发现，高度表达NGF的转基因小鼠辣椒素咳嗽敏感性较野生型小鼠明显增高，气道神经纤维出现增殖，此过度分布的主要是交感神经纤维和含速激肽的感觉神经纤维。
咳嗽是独特的呼吸-肌肉活动模式，具有高度的协调性。除了延髓咳嗽中枢以外，与呼吸神经元相关的呼吸中枢、脑干网络及大脑皮层等也参与咳嗽反射的调节。
目前的研究结果认为，咳嗽中枢主要位于延髓孤束核，并且受高级皮层等区域的调控。同时脑内的神经递质和受体也在咳嗽调节中起到重要作用。经迷走神经传入的咳嗽信号由靠近或位于孤束核（nucleus tractus solitarii，NTS）内的不同亚核的二级中间神经元进行处理。这些中间神经元包括RARs二级传递神经元、调节SARs的泵细胞及调节C纤维反射的传递神经元。在模拟咳嗽实验中，延髓的腹侧呼吸群和NTS尾侧的非呼吸神经元都可被激活。疑核是支配上下气道肌肉的神经元位点，腹侧呼吸群与其关系密切，对咳嗽有关的运动神经元提供传出冲动。NTS的咳嗽神经元传出冲动也可通过中缝核或延髓中间区到达疑核。研究发现此区的不连续损害可阻断气管、支气管及咽喉咳嗽反射，但对误吸反射无影响。与腹侧呼吸群一样，延髓区域的背侧呼吸群也参与了调节胸壁、腹部和上气道的肌肉活动，且有部分神经元具有适合咳嗽发生模式的放电类型。
近年在动物实验中发现中枢层面上不同传入神经之间存在相互作用，并影响咳嗽反射的敏感性。咳嗽信号经迷走神经传递，在脑干进行整合并由特定的神经元进行处理，而脑干层面的核团可受高级中枢的进一步调控，通过传出神经来调控外周的效应器（呼吸肌），从而引起咳嗽或者咳嗽样的行为。
咳嗽中枢传出咳嗽冲动信号后，疑核运动神经元通过膈神经及其他脊髓运动神经将神经冲动传达到呼吸肌群（膈肌、肋间肌及腹肌等），同时神经冲动也通过迷走神经的喉返神经到达喉部和支气管树。呼吸肌群的收缩不仅是保证咳嗽效应的基本条件，在强有力的咳嗽高速气流排出时，它们还起了固定气道、肺及胸壁组织的作用。迷走传出神经的分支同时还支配介导支气管收缩，虽然咳嗽反射和支气管收缩是相对独立的发生机制，但两者在咳嗽产生时常同时被激活，以增强咳嗽反射的效能（在咳嗽高速气流冲出时，支气管收缩能增加下呼吸道气流速度，利于分泌物排出）。另外，支气管收缩还有利于防止气道内异物向外周气道移动。黏液分泌增加也可有助于增强咳嗽的效能，尽管其并非是咳嗽反射所必需的过程。
完整的咳嗽动作包括以下步骤。①吸气阶段：此时声门开放，吸入的气量有时可高达肺活量的一半，此阶段是咳嗽反射与呼气反射的最大区别所在（呼气反射没有这预先的吸气过程）；②加压阶段：声门紧闭，腹肌、肋间肌收缩，横膈迅速收缩上移，声门下的气道内压力急剧上升，与外界形成巨大的压差；③冲出阶段：此时声带突然急速开放，呼气肌持续收缩，声门下的高压空气快速排出，并振动声带发出典型的咳嗽音。有时候声门从完全打开到恢复常态过程中，后期的气流也会引起声带震动发声。当一次强有效的咳嗽发生时，胸膜腔内压力可上升高达300mmHg，瞬间呼气流速可高达10L/s，产生能量可高达25J。当肺内气体高速冲出呼吸道，可将呼吸道黏膜上黏附的物质带出。
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