分化型甲状腺癌131I治疗常见并发症的防治

华中科技大学同济医学院附属协和医院

高再荣

甲状腺癌是内分泌系统和头颈部肿瘤中最常见的恶性肿瘤，近30年来，甲状腺癌发病率持续快速增长，引起了人们的广泛关注。甲状腺癌中90%以上为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），因DTC原发灶和转移灶癌细胞细胞膜上能表达钠/碘共转运子（NIS）受体，可主动从血液中摄取放射性碘-131（131I），利用131I释放出的β射线可实现对残留的甲状腺癌细胞进行靶向内照射治疗。DTC术后131I治疗已成为DTC综合治疗措施中重要的治疗步骤。

随着DTC术后131I治疗的逐步普及，人们对131I治疗DTC后的不良反应关注度也越来越高。为了有效防治131I治疗DTC后的不良反应，实现治疗的最优化，本文对131I治疗DTC后的常见不良反应及其影响因素和防治措施进行了归纳。

1.DTC的131I治疗

131I治疗DTC包含三个内容：一是采用131I清除手术后残留的甲状腺组织，简称“清甲”治疗；二是辅助治疗残留甲状腺组织内潜在的DTC病灶；三是采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶，简称“清灶”治疗。

1.1

131I清甲治疗对于术后患者应根据病理结果，综合评估是否有周围组织侵犯、淋巴结转移、远处转移以及患者的意愿等，根据评估结果确定是否进行清甲治疗。对存在癌组织周围组织明显侵犯（术中可见）、淋巴结转移或远处转移（如肺、骨、脑等器官）者需行131I清甲治疗。

肿瘤较小（≤1cm），没有周围组织的明显侵犯、淋巴结转移及其他侵袭性特征者可不推荐行131I清甲治疗。但如果甲状腺组织已经全切，为了方便随诊，可以行131I清甲治疗，这些患者残留甲状腺组织被清除后，在随访中可以通过检测Tg及131I-WBS了解DTC的复发和转移，简化随诊检查内容。

131I清甲治疗剂量常规给予131I 1.11～3.7GBq（30～100mCi）。如清甲前已发现有转移灶或无法切除的残留肿瘤组织，则可给予3.7～7.40GBq（100～200mCi），清甲的同时兼顾清灶治疗。对于青少年和高龄患者可酌情减少131I剂量。131I清甲治疗后，早期可出现甲状腺部位肿痛、上腹不适、恶心，部分可见唾液腺肿痛等不适。

131I清甲治疗成功标准：①临床上无肿瘤存在的证据；②无肿瘤存在的131I全身显像（131I-WBS）和（或）颈部超声证据（清甲治疗时131I-WBS未见甲状腺床外有异常摄取；或有摄取但近期的Dx-WBS及颈部超声均为阴性）；③抑制状态Tg<0.2ng/ml和刺激状态Tg<1ng/ml，且TgAb为阴性。

1.2

131I清灶治疗DTC局部复发、转移灶或远处转移灶，且无法手术切除，但具备摄131I功能的病灶需行清灶治疗。清灶治疗的疗效与转移灶摄取131I的程度和131I在病灶中的滞留时间直接相关，还受患者年龄、转移的大小和部位以及病灶对131I的辐射敏感性等因素的影响。

1.2.1

淋巴结转移病灶的131I治疗：颈部淋巴结是DTC最常见的转移部位，既可以发生肿瘤同侧淋巴结转移，也可发生双侧淋巴结转移。锁骨上区、纵隔区也是淋巴结转移的好发部位。经过治疗后多数患者病情得到缓解，转移的淋巴结病灶部分或全部消失。常用的131I治疗剂量为3.7～5.55GBq（100～150mCi）。较大的淋巴结转移病灶宜采用手术切除，术后经评估可进一步行131I治疗。

1.2.2

肺转移的131I治疗：DTC肺转移时只要病灶能摄取131I，就是治疗的指征，常用的131I治疗剂量为5.55～7.4GBq（150～200mCi），对70岁以上的高龄患者，治疗剂量不宜超过5.55GBq（150mCi）。

肺转移有多种表现：①单发结节；②多发小结节（直径≤1cm）；③多发大结节；④双肺弥漫性转移等。单发结节转移灶可考虑手术切除。多发小结节131I治疗效果较好，大多数患者经过多次治疗后转移病灶消失，达到临床治愈。多发大结节转移病灶治疗效果不如多发小结节，但大多数患者治疗后结节体积缩小，部分消失，临床病情得到明显缓解。双肺弥漫性转移者，经过多次治疗后，病情常可得到明显缓解，但由于肺组织受到弥漫性照射，可能导致肺纤维化，在多次治疗后应注意减少131I治疗剂量。

1.2.3

骨转移的131I治疗：131I对DTC骨转移病灶治疗的疗效不如肺转移病灶，但大部分患者经过治疗后可实现病情稳定，部分患者的转移病灶数量可减少或消失。常用的131I治疗剂量为5.55～7.4GBq（150～200mCi）。

对孤立的有症状且可切除的转移灶应考虑外科手术治疗。不能手术切除的疼痛病灶或多发骨转移时可以单独行131I治疗或131I、外照射、二膦酸盐药物等联合治疗。此外对于骨痛患者还可以给予89Sr等放射性药物治疗。无症状、不摄碘、对邻近关键组织结构无威胁的稳定期骨转移灶，目前无充分证据支持进行131I治疗。

1.2.4

脑转移的131I治疗：DTC脑转移者预后很差。手术切除和外照射是主要治疗手段。无论转移灶是否摄取131I，都应当首先考虑外科手术，不适合手术切除的转移灶应考虑立体定向放疗。如转移病变能聚131I，在手术切除或外照射治疗后可考虑用131I治疗，但在131I治疗时应同时使用糖皮质激素，以减轻或预防治疗前可能TSH刺激下的肿瘤增大及治疗后放射性炎症反应导致的脑水肿发生。

1.2.5

131I-WBS阴性和Tg升高的DTC患者的经验性131I治疗：Dx-WBS阴性，而其他检查方法（X线、超声检查等）未发现DTC病灶，如停用L-T4 后患者Tg≥10µg/L时高度提示体内有弥散的微小DTC病灶，可经验性给予3.7～7.4GBq（100～200mCi）131I治疗。如Rx-WBS发现有摄碘功能的病灶，或治疗后Tg水平下降说明治疗有效，可进一步实施经验性131I治疗，直至病灶缓解或无反应，此后以TSH抑制治疗为主。如Rx-WBS阴性，而其他影像检查发现转移灶，提示转移灶癌细胞已转化为失分化或低分化状态，应采用其他治疗措施。经验性治疗前可行18F-FDG PET显像，阳性提示病灶摄取131I能力差，患者预后不佳；阴性患者可行经验性131I治疗。

1.2.6

重复治疗：如治疗有效（血清Tg、TgAb持续下降，影像学检查显示转移灶缩小、减少），可重复清灶治疗。重复治疗间隔为6～12个月。若清灶治疗后血清Tg仍持续升高或无明显下降，或影像学检查显示转移灶增大、增多，或18F-FDG PET发现新增的高代谢病灶，应重新评估患者病情后决定是否继续131I治疗。

重复治疗的次数和累积接受的131I总活度没有明确的限制，根据上次治疗的效果和副作用、本次治疗希望达到的目的以及患者身体状况而定。但随131I治疗次数增多和131I的累积活度越高，发生毒副作用和并发症的风险性也越高，所以应慎重评估重复治疗的风险与效益。

2.DTC的131I治疗后常见不良反应及防治

131I治疗后的不良反应可涉及不同组织器官。可根据治疗后发生的时间先后顺序来划分，如早期不良反应、晚期不良反应。不良反应发生频率和严重程度受诸多因素的影响，因此对131I治疗后不良反应的讨论较复杂，临床工作中需要权衡治疗作用与不良反应之间的关系，以期实现治疗的最优化。

2.1　颈部肿痛：

口服131I后，残留的甲状腺组织和颈部转移灶会产生放射性炎症反应，患者有不同程度的颈部肿胀、疼痛的症状，吞咽困难或异物感，严重时产生喉头水肿。颈部胀痛多发生在口服131I 24小时后第一次131I治疗的患者，随着甲状腺全切和近全部切除术式的推广应用，严重的喉头水肿现已较为少见，主要见于颈部残留较多不能手术切除的肿瘤组织的患者。

在131I治疗前，可以通过颈部超声检查、停服甲状腺素片后TSH水平了解残留甲状腺和转移灶的量，如残留组织过多，则应再次手术；如无手术适应证，则需要减少131I剂量。口服131I后24小时开始口服泼尼松每次10mg，每日3次，以预防颈部胀痛。喉头水肿时，需静脉滴注地塞米松，必要时行气管插管或气管切开。

2.2　胃肠道不适：

常在服131I后24～72小时出现，以重复治疗的患者多见。患者出现恶心、厌食、呕吐、烧灼感等症状，采用止吐药可有效减轻症状。对于伴有胃炎、胃溃疡等病史的患者，还须使用胃黏膜保护药。在口服131I前，常规口服胃动力药，口服131I后适量多饮水，可以有效缓解胃肠不适的症状。

2.3　味觉和嗅觉功能障碍：

2%～58%的患者出现味觉和嗅觉的缺失，常持续1～2周，多可自行恢复。极少数患者可持续1个月，甚至1年。用生理盐水漱口，可帮助味觉的恢复。

2.4　唾液腺功能损伤：

唾液腺损伤是最常见的并发症之一，且发生率和损伤程度与131I累积剂量有关。包括涎腺炎和导管堵塞所致的疼痛和肿胀。以唾液腺SPECT显像为诊断依据，131I治疗后唾液腺功能受损的发生率为37%～72%，其中有临床症状的发生率为16%～54%。

唾液腺损伤可以早期出现，也可以数月后发生。口服131I一周内，鼓励患者适量多饮水，口含维生素C或咀嚼口香糖，对缓解局部水肿、促进唾液腺分泌、减轻唾液腺损伤有明显的帮助。餐后用盐水漱口、口服维生素E、氨磷汀也有治疗作用，严重患者给予抗生素、糖皮质激素如地塞米松静滴及镇痛治疗。

2.5　泪腺功能损伤：

包括泪腺炎所致的干眼症、泪管阻塞所致的巩膜炎以及结膜炎。有临床症状的泪腺功能损伤的患病率约为11%。目前还没有资料显示泪腺损伤与131I累积剂量相关。泪管阻塞时可采取泪道冲洗治疗，严重时可行泪道成形术。

2.6　甲状旁腺功能损伤：

主要见于残留甲状腺组织或肿瘤组织较多的患者，甲状旁腺功能受损多为一过性损伤，对131I治疗前已有甲状旁腺功能减低的患者有产生永久性甲状旁腺功能减退的风险。

在131I治疗前应常规检测甲状旁腺素和血清电解质水平，对血钙和甲状旁腺素水平降低的患者，通过补充钙剂和维生素D剂有利于患者甲状旁腺功能的恢复。

2.7　造血功能的影响：

主要表现为骨髓功能轻度一过性抑制，与131I累积剂量相关。当对血液的辐射剂量<200cGy时，严重的骨髓抑制少见。临床上多表现为白细胞和血小板减少，轻度降低可无需治疗，必要时对症治疗。131I治疗前已有白细胞和（或）血小板减少的患者，嘱患者增加营养，口服升白细胞和升血小板药物，必要时可注射粒细胞集落因子。明显的骨髓抑制多见于：①反复多次接受大剂量131I治疗的患者；②131I治疗前接受放疗或化疗的患者；③有广泛骨转移的患者。

2.8　膀胱炎：

个别患者在131I治疗后出现放射性膀胱炎，甚至血尿。在口服131I后的第一天补充足够的水分，并正常排泄，可有效预防放射性膀胱炎的发生。

2.9　脱发：

131I治疗后的脱发较少见、且多不明显，其原因多是与131I治疗期间的甲状腺功能减退以及精神因素有关。

2.10　肺通气功能降低：

131I治疗对没有肺转移的DTC患者肺功能没有明显影响。对伴有肺转移的患者，尤其是弥漫性肺转移大剂量重复131I治疗的患者，出现放射性肺炎和放射性肺纤维化的可能性明显增加。对伴有肺转移的患者，131I治疗24小时后常规给予泼尼松 10mg/次，每日3次，持续1～2周后逐渐减量至停止，以防止肺纤维化的发生。对反复多次大剂量治疗的患者，需行肺部CT检查以评估肺纤维化程度，合理安排131I治疗的剂量与间隔期。

2.11　男性性功能障碍：

131I治疗后男性性功能可以出现短暂性障碍。如少精症发病率约为20%～73%，且与131I累积剂量相关。患者的血清FSH升高（发生率35%～100%）、抑制素B降低（发生率近100%），在131I治疗后3～6个月变化最为明显，但在12～18个月内可恢复正常。血清LH轻度升高（发生率0～10%），且在12个月内可完全恢复。131I治疗对血清睾酮浓度未见明显影响。目前还没有证据表明存在永久性少精症。

2.12　女性性功能障碍：

可引起短暂性闭经（发生率为20%～27%），患者血清FSH呈一过性升高（发生率约为28%），但在12个月内可恢复。还可能引起停经时间提前。短暂性闭经和停经时间提前与131I累积剂量均未见相关性。患者血清LH、E2和孕酮水平均未见明显改变。

2.13　女性生殖系统的影响：

5个对比研究共10 714例患者，结果显示131I后患者的生育率、流产率、早产率和胎儿畸形率均未见增高。

2.14　第二原发性恶性肿瘤（SPM）：

131I治疗后SPM的发生率为2.7%～8.7%（平均随访7～13年），且呈剂量-效应关系。Khang等的报道未见SPM发病率有显著增加，131I治疗组与对照组的发病率分别为2.7%、2.2%。然而，该研究同时显示，当131I活度>1000mCi（37GBq）时SPM的风险显著增加。SPM以乳腺癌和消化道肿瘤最常见，白血病也是常见的SPM。

3.总结

本文对131I治疗DTC的常见不良反应进行了归纳和讨论，意在提醒我们在治疗过程中除了考虑131I治疗价值外，还须考虑到可能存在的副作用，并征求患者意愿，权衡治疗与副作用的平衡关系，实现131I治疗效果最优化。

我们在考虑131I治疗的副作用时，还应考虑其发生的概率。我们既不能忽视可能发生的不良反应，也不能过度夸大不良反应的影响。同时，131I治疗的副作用除与131I剂量有关外，还与其他很多因素有关，如患者的依从性、环境因素等。有些相关性研究结论还存在诸多争议，有待后续的大数据多中心队列研究。