头颈部肿瘤

131I治疗分化型甲状腺癌的挑战与对策

上海交通大学附属第六人民医院

陈立波　程凌霄

放射性碘（131I）治疗被认为是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）有效而低风险的治疗手段，至今已有约65年的历史。它与手术切除、甲状腺素替代和抑制治疗一起构成了DTC的经典治疗方案。然而，在患者选择、剂量确定、131I难治性甲状腺癌（131I-refractory DTC，RR-DTC）的处理等临床实践中依然存在不少挑战。例如，131I治疗指征的明确存在争议，治疗前准备的方案及131I剂量有待优化，并发症需更加妥善预防及处理，RR-DTC的治疗也颇具挑战。本文将针对上述问题及相应策略逐一讨论。

一、放射性碘残甲消融（radioiodine remnant ablation，RRA）的患者选择

根据DTC患者的术后复发风险分层，广义131I治疗目标可归为以下三种：残甲消融、辅助治疗和清灶治疗。图1为美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）和欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）指南提出的风险分层方法。

残甲消融的目标是彻底消除术后残余的甲状腺组织，从而有利于通过检测血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）浓度或全身131I扫描（131I whole body scan，131I WBS）来监测疾病。辅助治疗是通过杀死可疑转移灶来降低疾病复发和疾病死亡风险。清灶治疗是要破坏明确存在的甲状腺外侵袭、转移或复发病灶。值得一提的是，在临床实践中用较高剂量131I进行RRA可能会同时起到辅助治疗甚至清灶治疗的作用。

大部分DTC术后服用131I的患者是为了进行残甲消融，而RRA的指征值依然存在争议。RRA的绝对适应证是原发肿瘤直径大于4厘米或有甲状腺外侵犯［1］。ATA，ETA和美国国立综合癌症网络的指南将不伴淋巴结和血管侵犯，Tg水平低且直径小于1cm的乳头状和直径小于2厘米的滤泡状或嗜酸细胞甲状腺划归不需要进行RRA的范畴 ［1-3］（表1）。然而，肿瘤直径介于1～4cm的患者是否需要RRA一直争论不休。

支持RRA的理由有：131I可以摧毁隐匿性微小残留甲状腺癌，从而减少未来疾病的复发。清除残余甲状腺组织也便于检测血清Tg浓度或用131I WBS来监测疾病［4］；反对RRA的理由包括：①DTC的复发率和死亡率本身很低［5］；②关于RRA可降低疾病复发和死亡风险证据尚不够有力［6］；③131I存在各种短期和长期副作用；④疾病监测在有残余甲状腺的情况下也可以进行，如采用颈部超声和细针穿刺细胞学检查，以及非刺激状态下的甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）的测量［7］。以下所述几个因素在决策中的作用尚存在争议。

（一）颈部淋巴结转移

在一项收纳421名患者的单中心回顾性研究中，131I被发现可以提高淋巴结阳性患者的无病生存率。值得注意的是，淋巴结转移在颈侧区以及转移性淋巴结直径大于1cm的患者获益较大［8］。此外，来自国家甲状腺癌治疗合作研究组的证据显示，45岁以下伴颈中央区淋巴结转移的患者并不能从使用131I中获益；而45岁以下伴颈侧区淋巴结转移及45岁以上有淋巴结转移的患者均可获益［9］。由此看来，仅有颈中央区淋巴结转移的年轻患者可能不需要进行残甲消融/辅助治疗，但这尚需更多证据来支持。

（二）分子特征

一些研究发现，BRAF突变与乳头状甲状腺癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）的复发具有一定关联，所以，一些学者据此建议BRAF突变阳性的患者进行RRA以提高后期疾病监测过程中Tg检测的可靠性［10，11］。然而，其他关于BRAF、RET或RAS突变的研究并没有发现他们对于疾病复发的较强预测能力，所以分子特征指导术后RRA的作用仍有待进一步考察［12］。诸如ESTIMABL2的研究会深入分析BRAF与DTC疾病预后转归的关系，我们期待研究结果会进一步定位BRAF突变在指导RRA决策中的作用。

二、治疗前准备

甲状腺激素撤除（thyroid hormone withdrawal，THW）是治疗前提高促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平的最常用方法。但是，随之发生甲状腺功能减退大大影响患者的生活质量［12］。为了减轻甲状腺功能减退症状，一些机构采用L-T3替代法，但事实上L-T3替代并不能避免甲状腺功能减退，同时还使得TSH升高延迟［13，14］。重组人促甲状腺激素（recombinant human TSH，rhTSH）于2007年被美国联邦药物管理局批准用于RRA的治疗前准备。应用rhTSH可以使TSH达到预期水平并避免临床甲状腺功能减退。此外，由于用这种准备方法可以使131I清除加快，患者全身接受的辐射剂量会有所降低［15］。多中心随机对照实验证实，rhTSH用于低危DTC患者RRA准备，可使患者短期生活质量和疗效得到保证［16］。因此，这类患者治疗前准备时可以用rhTSH替代THW。

在高危组DTC患者中，rhTSH与THW的优劣还没有充分比较。一些学者建议对这类患者使用外源性TSH刺激［17，18］。Hugo等人在一项收纳了586名患者的研究中发现采用rhTSH与THW这两种准备方法后9年的复发率相近（1.5%和1.2%）［17］。但是，针对转移性DTC的研究结果显示，使用rhTSH后肿瘤辐射吸收剂量明显较用THW低，而肿瘤辐射吸收剂量正是治疗效果的决定性因素［19，20］。

此外，由于外源性TSH刺激需要注射两支rhTSH，费用相对较高。一些学者就此提出了联合方案，即短期停用甲状腺素结合单剂量rhTSH注射［21］。据Vrachimis等人报道，这种采用联合方案做清甲准备时治疗效果较单纯rhTSH或THW没有显著差异，由此来看，内外源联合刺激的方法是个较好的RRA准备方案。

三、131I的剂量及副反应的防治

（一）残甲消融剂量

RRA是术后没有任何肉眼或镜下肿瘤残余的DTC患者服用131I的唯一目的，确定剂量时应注意让残甲摄取足够剂量同时尽量减少放射毒性。近期，一些专家建议减少清甲时131I的给药剂量（即1.1GBq而非3.7GBq）［22］。两项独立的大型随机对照研究显示，使用1.1GBq、3.7GBq这两个清甲剂量效果相当，但个体化的考量仍然需要，尤其是残甲较多时［23，24］。

（二）辅助治疗剂量

对有较高复发风险的患者，给予131I兼有清甲和辅助治疗的作用，其最适剂量还存在争议。鲜有增加131I剂量会使预后改善的证据。最近的一项大样本多因素分析显示，对于没有远处转移的DTC患者，术后分别给予大于或小于2.78GBq的131I，复发率并无差异［25］。因此，辅助治疗用较低剂量131I可能更为合适。

在一项收纳319名不伴转移局限于甲状腺内（T1-T2N0M0）的PTC患者的研究中，伴有BRAFV600E突变的患者被发现需要更多疗程数才可达到无病状态［26］。对这一现象的一种解释是，BRAFV600E突变与多灶性相关，携带突变的患者术后残甲中有微小残余病灶的可能性更大。与之类似，TERT启动子突变的患者需要的疗程数和累积剂量也较突变阴性患者多［27］。对于其他突变，也需要一些随机对照研究来明确分子分型对辅助治疗剂量制定的指导意义。

（三）清灶治疗剂量

决定131I治疗局部或远处转移灶剂量制定有三种方法：经验性固定剂量；通过血液和身体的放射线耐受量的上限确定治疗剂量；以及测定肿瘤病灶所需要的放射量。后两者和固定剂量法相比还是有绝对优势的。

对大多数患者经验剂量法是安全的，但由于它不考虑心脏和肾脏功能状态，也即影响最大安全剂量的重要因素，所以对一些高龄、心肾功能不全的患者经验剂量法并不安全。最大可耐受放射吸收剂量对于进入血液的量来说一般指200cGy。当给予固定剂量7.4MBq时，8%～15%的70岁以下患者和22%～38%的70岁以上患者血液中剂量超出安全范围［28］。

（四）副反应的防治

少数接受131I治疗的患者会出现早期和晚期并发症，诸如味觉功能障碍、唾液腺功能障碍、干眼症、鼻泪管阻塞及肺纤维化等［29-31］。目前，防治急性味觉异常、味觉丧失和涎腺炎的方法有：水化、酸味糖果、氨磷汀以及胆碱类药物［32］。但应注意，目前不同的研究中，催涎剂对唾液腺辐射暴露剂量影响的差异很大，催涎剂防止唾液腺损伤的作用还不确切［33，34］。对于慢性唾液腺损伤，如口干，胆碱类药物可以增加唾液分泌量而改善症状［32］。鼻泪管堵塞可以用人工泪液预防，内镜泪囊鼻腔吻合术是其有效的治疗方法［30］。最后，在弥漫性肺转移的患者，单次131I剂量过高、疗程数过多会增加放射性肺炎和肺纤维化发生的概率，因此，应注意控制131I剂量和疗程数［31］。

长期随访研究表明131I治疗后发生继发性肿瘤（如骨恶性肿瘤、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、唾液癌症和白血病）的概率会稍有增加［35-37］。通过大量饮水、使用缓泻药等减少腹盆腔脏器辐射剂量的方法，可以降低继发性肿瘤的发生风险［35］。

四、RR-DTC的再分化治疗

以下几种情况可归为RR-DTC：①存在至少一个不摄碘的肿瘤病灶；②治疗后短期内（18个月）出现疾病进展；③给予131I剂量累积达22GBq时仍无疾病缓解迹象。虽然RRDTC只占DTC患者的5%，但是它具有高度侵袭性，在发生远处转移后中位生存期仅3～6年［38］。对这些RR-DTC患者，临床处理非常棘手［39］。

鉴于131I治疗摄碘DTC病灶的高效性和低毒性，一些学者热衷于借助药物提高RR-DTC病灶的摄碘率、延长碘滞留时间，以期用131I来清除病灶。实际上我们也应该注意到，一部分RR-DTC无症状且在一段时间内病情稳定，对于这些患者直接应用全身性药物（如激酶抑制剂），药物所带来的益处可能会被其毒性所抵消［40，41］。

RR-DTC患者可给予激酶抑制剂的标准是131I治疗后18个月内病情进展，当患者肿瘤负荷很大时也可以未经病情进展评估就直接给予全身性药物。此外，若有PET扫描时病灶18F-FDG高摄取、Tg倍增时间少于1年也可立即给予药物［42］。

对于那些疾病无进展且无明显症状的患者，可采用一些局部治疗技术，如射频消融、手术切除，并同时把TSH控制在较低水平［43］。图2是局部复发或远处转移的DTC临床诊疗的流程图。

（一）激酶抑制剂用于再分化

基础研究证实，RAS、BRAF基因点突变、RET/PTC重排等遗传学改变导致MAPK、PI3K/Akt等一系列激酶信号通路的异常激活，从而导致钠碘同向转运体（sodium-iodine symporter，NIS）表达减少或不能正常固定到细胞膜上，最终导致病灶131I摄取降低［44，45］。药物抑制异常激活的信号通路可以使NIS表达恢复，这在临床前及临床试验中都得到了验证。

体外研究表明，作用于BRAF、MEK、AKT等靶点可以提高甲状腺特异性基因的表达水平和细胞的摄碘率，且这种效应在TSH的介导下进一步增强［46，47］。随后的一项动物实验中，转基因小鼠甲状腺在药物诱导下出现BRAFV600E突变并发生甲状腺癌，在分别给予MEK抑制剂PD0325901和选择性RAF抑制剂PLX4720后，肿瘤重获对131I治疗的敏感性［48］。我们的研究小组用索拉非尼和卡博替尼这两种多激酶抑制剂处理BHP 2-7细胞后，也观察到碘代谢相关基因表达的增加和葡萄糖转运体表达的下降［49］。

在2013年的一项研究用MEK抑制剂司美替尼和131I联合治疗甲状腺癌，在部分患者中获得了一定的疗效：20位可评估RR-DTC患者中有12位患者的碘摄取提高，其中8名摄碘水平达治疗阈值的患者接受了131I治疗且都有治疗反应的影像学证据［50］。在用BRAF抑制剂达拉非尼诱导再分化的临床试验中，达拉非尼使60%（6/10）携带BRAF突变的转移性PTC患者病灶重新摄碘。随后，这6名患者全部接受了131I（150mCi）治疗，其中2名患者部分反应，4名患者随访3个月时病情稳定［51］。

（二）作用于核受体的药物诱导再分化

1.维甲酸类药物

维甲酸类药物是最早用于甲状腺癌再分化的药物之一。它们作用于维甲酸受体、视黄酸受体（Retinotic acid receptor，RXR）等核受体，提高碘代谢相关蛋白的表达水平从而提高甲状腺癌细胞的摄碘率；同时正常细胞的摄碘率会有所降低［52］。维甲酸类药物发展至今已经有三代，种类众多：第一代药物包括视黄醇、视黄醛、视黄酸（全反式维甲酸、9-顺视黄酸、13-顺视黄酸）；第二代药物包括阿维A酯、阿维A酸；第三代有贝沙罗汀、阿扎罗汀。然而，这些药物总体来说再分化效果不理想。

2.过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）激动剂

PPAR-γ是一种核受体超家族的转录因子，它在DTC细胞中表达下降。PPAR激动剂会和RXR受体形成异质二聚体，激活PTEN基因，进一步抑制PI3K通路来使甲状腺癌细胞再分化［53］。过去的十年中，一些研究表明了罗格列酮诱导再分化的作用。碘难治性转移性DTC患者在罗格列酮治疗后病灶再摄碘分别由Elola和Elias以病例报道形式呈现［54，55］。此外的两项临床试验中，患者经过6周以上罗格列酮的治疗后，分别有40%和26%的患者摄碘率有所提高［56，57］。

（三）表观遗传学药物诱导再分化

DNA甲基化和组蛋白去乙酰化参与DTC失分化的机制。因此，使DNA去甲基化或抑制组蛋白脱乙酰化可以使沉默的碘代谢相关基因再表达。

在一项再分化药物筛选的试验中，DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂胞苷是唯一一种能使B-CPAP细胞的碘代谢相关基因增加，摄碘率明显提高的药物［58］。另一种DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂-20-脱氧胞苷被发现在体外可以增加乳头状、滤泡状以及未分化型甲状腺癌细胞甲状腺转录因子-1的表达［59］。针对这种药物的二期临床研究正在进行（NCT 00085293）。

帕比司他是一种新的异羟肟酸衍生物类组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，它在体外能使甲状腺癌细胞的NIS蛋白表达增多，摄碘率增加，131I治疗疗效提高［60］。另一种药物罗米地辛也进入了二期临床试验，20名患者中仅两名摄碘率提高［61］。

（四）其他药物用于再分化

其他类型的药物，如三羟异黄酮，α-脂酮酸、三氧化二砷和二甲双胍也曾被报道可以提高细胞摄碘率［62-66］。

五、小结

尽管131I已成为DTC的经典治疗药物，其临床应用中挑战依然存在。循证医学提供的最新证据以及指南的最新推荐为DTC临床诊疗各个环节的优化提供策略：在患者选择方面，应更加注重风险和效益的平衡；在清甲前准备时，可以用外源性促甲状腺素刺激的方法以提高患者的生活质量；对于未发现明确复发转移灶的患者，倾向于用较小剂量的131I以降低放射毒性，但对有明确病灶的患者，倾向使用最大安全剂量。与此同时，有关131I难治性甲状腺癌（131I-refractory DTC，RRDTC）的基础研究和临床先导研究不断推进，使RR-DTC的治疗见到新的曙光。

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